10分好刊 | 抑郁患者肠道菌群变异与代谢研究

一、背景介绍

         抑郁症在当今社会愈发常见，不仅严重影响患者生活质量，还可能引发多种慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病等），故深入研究抑郁症的发病机制和治疗方法具有重要意义。近年来“肠-脑轴”研究逐渐成为热点，已有研究表明，肠道菌群的失衡或与多种精神疾病有关，肠道微生物通过产生代谢物、激活免疫系统和影响神经信号等方式影响大脑功能。通过分析肠道菌群和粪便代谢组，可以提供抑郁症与肠道菌群间关系的全新视角，有助于揭示抑郁症的潜在发病机制，亦可能为开发新的诊疗策略提供依据，比如通过调节肠道菌群来改善抑郁症状，因此具有相对明显的临床科研价值。

 

二、材料方法

 

 

        研究选取了来自PREDIMED-Plus的队列，包含400名参与者，根据抑郁药物或抑郁量表来划分，检测对象为患者粪便样本，对于肠道菌群组成分析使用16S rRNA测序技术，提取粪便DNA，PCR扩增16S rRNA基因的V4区域进行测序；对于代谢物分析采用液相色谱-串联质谱平台，包含了四种分析策略，包括HILIC-pos、HILIC-neg、C8-pos与C18-neg。

 

        基于肠道菌群数据，进行了α多样性分析，计算了丰富度、多样性和均匀度指数，对于β多样性分析进行了主成分分析并评估组间差异，差异丰度分析使用MaAsLin2和ANCOM-BC两种方法，预测了功能基因含量，基于KEGG数据库进行通路分析。

 

        基于代谢数据，进行了逆正态转换以降低数据分布和异常值对分析结果的影响，使用弹性网络正则化技术进行高维数据的特征选择，识别与抑郁症相关的代谢物，显著性则使用协方差分析来评估代谢物与抑郁症的独立关联，调整混杂因素（包括性别、年龄、病史等临床信息）后确定显著性，使用Benjamini-Hochberg (BH) 方法控制假阳性率。同时进行了功能丰度差异分析，分析不同细菌分类单元与特定代谢产物之间的相关性，以探索肠道菌群和代谢物之间可能存在的相互作用。

 

三、结果讨论

        研究揭示了抑郁症与肠道菌群组成及代谢特征之间的关联，研究发现抑郁症患者相较于参考组，其肠道菌群的丰富度和多样性均有所降低，Chao1指数（衡量物种丰富度）和Shannon指数（衡量物种多样性）在实验组中显著低于对照，不过Inverse Simpson指数未显示出显著差异，表明尽管整体丰富度和多样性不同，但样本内物种分布相对均匀。抑郁症患者肠道中，某些细菌属如Acidaminococcus、Megasphaera更为丰富，而Christensenellaceae R-7 group、Eubacterium siraeum group在对照中更常见。

 

        研究发现了24种与抑郁症强烈相关的代谢物，其中15种在调整混淆变量后仍然显著，在筛选出的代谢物中包括11种脂类及其类似物、7种有机酸衍生物，其中Tyrosocholic Acid和Phenylalanocholic acid表现出强负相关性，而20-Carboxy-leukotriene B4和N-Acetylglutamic acid则表现出强正相关性。功能预测发现，抑郁症组在糖尿病相关I、胆汁分泌、次生代谢产物生物合成等方面有明显变化，表明了抑郁症与肠道菌群结构及代谢之间存在紧密联系。

 

四、研究结论

        研究表明了抑郁症患者肠道菌群的丰富度和多样性都有降低，一些细菌如酸氨基球菌属相对增加，研究确定了15种与抑郁症强烈相关的代谢物，如酪氨酸胆酸和苯丙氨酸胆酸等，这些发现揭示了抑郁症肠道菌群及代谢特征，为理解抑郁症机制提供了新视角，强调了“肠脑轴”的重要性，或许可以作为未来开发新型抗抑郁疗法的潜在靶点，特别是通过定制化的饮食相关措施来预防或治疗抑郁症，实现更加个性化的健康管理。

 

五、结果展开

 

        图一. 箱线图展示了抑郁症组与参考组之间在alpha多样性指数（包括Chao1[丰富度]、Shannon[多样性]和Inverse-Simpson[均匀度]）上的差异。使用Wilcoxon秩和检验来比较组间差异，p ≤ 0.05被认为具有统计学意义。DG代表抑郁症组，RG代表参考组。

 

 

 

        图二. 显示基于抑郁症状态，经过中心对数比变换后进行分类特征计数生成的主要成分图。DG代表抑郁症组，PCA代表主成分分析，RG代表参考组。置换多元方差分析根据性别、年龄、BMI、吸烟状况、糖尿病和高血压的患病率、教育水平、纤维摄入量（克/天）、酒精摄入量（克/天）及总体力活动（代谢当量分钟/周）进行了调整。

 

 

        图三. 显示与抑郁症相关的8个属的分类树。红色表示对照组相关属，蓝色表示与抑郁症相关属，最外层显示门水平，接下来依次是纲、科和属水平。

 

 

图四. 显示与抑郁症相关的代谢物，这些代谢物是使用alpha（0.6）和lambda（0.045）进行10次迭代的弹性网回归分析，并采用10折交叉验证后，在每次都被一致选择的集合，左侧显示与参考组相关的代谢物，右侧显示与抑郁症组相关的代谢物。

 

        图五. 显示代谢物与抑郁症之间的关联，正β系数表示与抑郁症相关，而负值则表示与对照组相关，模型根据性别、年龄、BMI、吸烟状况、糖尿病和高血压的患病率、教育水平、纤维摄入量（克/天）、酒精摄入量（克/天）及总体力活动（代谢当量分钟/周）进行了调整。FDR ≤ 0.05被认为具有统计学意义（虚线以上）。

 

 

 

        图六. 显著菌群与代谢物之间的相关性矩阵，左侧显示每个差异丰度属的纲和科，右侧箱线图显示分类单元的CLR（中心对数比）丰度。

 

参考文献：

Hernández-Cacho A, García-Gavilán JF, Atzeni A, Konstanti P, Belzer C, Vioque J, Corella D, Fitó M, Vidal J, Mela V, Liang L, Torres-Collado L, Coltell O, Babio N, Clish C, Hernando-Redondo J, Martínez-González MÁ, Wang F, Moreno-Indias I, Ni J, Dennis C, Ruiz-Canela M, Tinahones FJ, Hu FB, Salas-Salvadó J. Multi-omics approach identifies gut microbiota variations associated with depression. NPJ Biofilms Microbiomes. 2025 Apr 28;11(1):68.