炎性肠病的肠道菌群与代谢研究

一、背景介绍

炎症性肠病（ IBD）是一种慢性、复发性的肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），前者可以影响整个消化道，后者局限于结肠黏膜层，主要症状包括腹痛、腹泻、体重减轻等，严重时可能导致肠道狭窄、穿孔、瘘管等并发症，此外患者还面临较高的结肠癌风险。IBD的病因尚未完全明确，研究表明遗传、免疫系统异常以及环境因素共同作用导致了这种疾病的发生，比如说患者常表现出肠道菌群的显著改变，这种失调可能与疾病的发生发展密切相关。通过研究IBD患者的肠道菌群和代谢网络，可以深入了解疾病代谢机制，更全面考虑宿主与微生物之间的复杂相互作用，从而解决单一代谢物干预的不足之处，为开发新的治疗方法提供理论基础。

 

二、材料方法

研究选取两个纵向IBD队列，包括CD和UC患者各31名，分别使用Mayo评分和Harvey-Bradshaw指数评估状态，患者在14周内接受药物治疗，期间多次采集样本，样本类型包括粪便、血液和肠道活检样本，其中粪便样本用于16S rRNA测序，血液和活检样本用于转录和代谢分析。实验技术包括应用16S rRNA测序分析肠道菌群的组成和多样性，应用RNA测序分析宿主肠道和血液样本的转录组，通过靶向代谢检测血清中的代谢物浓度，利用基因组规模代谢模型（GEMs）和代谢网络分析工具（如MicrobiomeGS2和BacArena）构建和分析菌群和宿主的代谢模型。

 

菌群数据处理包括将16S数据映射到人类肠道菌群参考基因组（HRGM）以计算每个样本中细菌的丰度，进行代谢建模以预测菌群代谢通量，并与疾病评分关联；代谢分析包括将RNA测序数据映射到人类代谢模型（Recon3D），计算反应表达值和代谢模型的上下文特异性；代谢通量分析使用通量变异性分析（FVA）估计代谢模型的代谢能力，并通过线性混合模型分析反应活性与疾病活动性的关联。统计学分析包括了多参数的关联分析，考虑患者个体差异作为随机效应，使用Benjamini-Hochberg方法校正多重检验的P值，使用最短路径分析（Dijkstra算法）评估代谢物之间的路径长度，分析宿主代谢网络中代谢物的连接性。

 

三、结果讨论

研究发现IBD患者的肠道菌群代谢活动在炎症期间下降，比如菌群NAD合成降低，数据显示与其相关的185个细菌反应通量下降，此外氨基酸、碳代谢、磷脂、胆碱也发生变化。有关宿主的代谢活动在炎症期间表现为NAD的降解增加而合成减少，循环色氨酸水平下降，脂质代谢、氨基酸代谢紊乱等。验证结果显示代谢模型预测的宿主代谢变化与血清代谢数据一致，表明了模型的准确性，在与疾病活动性显著相关的代谢物中，发现16个与模型预测的炎症相关宿主代谢物。

 

通过代谢网络分析，发现宿主代谢与炎症相关的代谢物具有较短的路径长度，表明菌群代谢和血清代谢数据之间存在联系，炎症期间两组数据之间的路径长度显著缩短，连接性显著增加，宿主与菌群之间的代谢物交换在炎症期间显著改变。研究通过代谢模型预测，发现60种饮食干预措施可以改变宿主与菌群之间的代谢物交换通量，比如去除乳糖和蔗糖对多个目标代谢物的通量有显著影响，而增加硝酸盐和泛醌的摄入也有积极效果。

 

四、研究结论

研究通过综合分析IBD患者的肠道菌群和宿主代谢数据，揭示了炎症期间多层面的代谢失调，并提出了潜在的饮食干预策略。这些研究结论不仅增进了对IBD发病机制的理解，还为开发新的诊疗策略提供了临床应用前景，其中采用的多组学整合分析和代谢建模方法为未来研究复杂疾病提供了相关思路。

 

五、结果展开

图1. 显示与疾病活动性相关的菌群代谢情况。

A. 显示基于耦合模型和代理模型这两种不同模型，识别出炎症相关反应的交集情况，展示了两种建模方法识别出的炎症相关代谢重叠部分。
B. 显示炎症相关反应的富集通路，图中的点代表显著反应通量与疾病活动关联的线性混合模型系数估计值，正值表示在炎症期间该反应更为活跃，三角形表示系数的平均值。
C和D. 分别显示针对肠道菌群群落内部（C）和菌群与宿主之间（D），炎症相关代谢物在线性混合模型系数上的估计值，中心点显示系数值，须线表达估计值的置信区间，正值表示炎症期间该代谢物的上调。
E和F. 显示菌群系统发育类群对目标代谢物摄取/产生的贡献，包括菌群内部交换（E）和与宿主之间的交换（F），有助于理解哪些细菌群体在炎症期间对特定代谢物的产生或消耗起到关键作用。

 

图2. 显示两组样本的定性和定量代谢组学数据分析。

(A) 显示两组样本定性检测出的代谢物火山图分析，对数变化大于0.75或小于-0.75的结果视为差异，q值≤0.1。
(B) 显示两组样本不同代谢物的定量分析结果，包括5-羟基吲哚乙酸、氨基酸、胆汁酸、脂肪酸、犬尿氨酸、酚类芳香族代谢物、短链脂肪酸等。

 

图3. 显示血清代谢数据与疾病活动度之间的关联性分析

A. 显示血清中代谢物浓度与疾病活动评分之间的关联，每个代谢物的线性混合模型系数估计值以图示形式展示，中心点代表系数值，须线表示其置信区间，如果一个代谢物的系数值为正，则意味着在高疾病活动度时该代谢物的水平较高。

B. 显示炎症相关代谢物类别的分布情况，百分比表示某一类代谢物在所有炎症相关代谢物中的相对丰度，以识别哪些代谢物类别在炎症过程中更为突出。

C. 显示炎症相关代谢物与模型预测的炎症相关宿主路径之间的联系，以表达特定代谢物如何与宿主的炎症反应路径相互作用

 

图4. 显示菌群、组织代谢和代谢组数据之间的关联代谢物

A. 显示了活检样本中不同数据层间代谢物通路长度的对比。

B. 显示了活检样本中所有代谢物对之间最短排名5%通路数据层之间的关联代谢物。

C. 显示了血液样本中不同数据层间代谢物通路长度的对比。

D. 显示了血液样本中所有代谢物对之间最短排名5%通路数据层之间的关联代谢物。

 

图5. 显示利用计算机模拟方法来筛选潜在的饮食干预疗法。

A. 显示模拟增加或去除饮食代谢物干预，对宿主与菌落之间炎症相关代谢物交换通量的影响，圆圈的大小表示干预效应的大小，圆圈的颜色区分了干预的效果类型：蓝色为减少了炎症，红色为加剧炎症，紫色为改变了代谢物的流向。 
B. 显示模拟增加或去除饮食代谢物干预，对菌落内部代谢交换的影响，圆圈的大小表示干预效应的大小，圆圈的颜色区分了干预的效果类型：蓝色为有预期效应，红色为没有预期效应。

 

图6. 示意图显示连接炎症相关反应的代谢通路

A. 显示活检样本中与炎症相关的NAD代谢及其相关通路的变化。

B. 显示血液样本中类似的与炎症相关的NAD代谢及其相关途径的变化。

C. 显示活检样本中与炎症相关的一碳代谢及其相关通路的变化。

D. 显示血液样本中类似的与炎症相关的一碳代谢及其相关途径的变化。

 

参考文献：

Taubenheim J, Kadibalban AS, Zimmermann J, Taubenheim C, Tran F, Rosenstiel P, Aden K, Kaleta C. Metabolic modeling reveals a multi-level deregulation of host-microbiome metabolic networks in IBD.Nat Commun. 2025 Jun 2;16(1):5120.