药学CMC视角｜PDE计算全解析：如何科学评估药品残留的安全限度

近期，华测医药举办了一场“PDE数据溯源/判定/输出”线上分享会，受到业内朋友的广泛参与和好评。作为共线生产残留限度制定的核心依据，HBEL（基于健康的暴露限度）的相关评估需求正显著增长。相对于传统方法（如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法等）设定的限度，基于HBEL在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。

 

在评价HBEL时，每日允许暴露量PDE是被普遍接受的标准之一。那么PDE是怎么算出来的？校正因子如何选择？毒理学数据从哪找？无论你是药企QA/QC、清洁验证人员，还是对药品安全感兴趣的同行，这篇文章都能帮你理清思路，科学评估药品残留的安全限度！

 

一、PDE评估流程和三条路径

PDE（每日允许暴露量，Permitted Daily Exposure）是指对于个体来说，在终生时间内每日暴露的情况下，不引起任何有害作用的剂量。ASTM的《基于健康的接触限值（HBEL）的推导》（2020年）和我国《药品每日允许暴露量评估方法》（2025年）是国内外较新的PDE评估技术指南，二者推荐了评估PDE的流程，包括从重复给药毒性、生殖发育毒性和临床应用三条途径评价。

 

 

例如路径一，评价PDE时需要从非临床毒理学试验中获得慢性毒性的毒理学数据作为PoD（起始点），然后基于其他关键信息，通过公式计算出PDE值。

路径二和路径三评估流程与路径一相似，只是路径二需要从非临床毒理学试验中获得生殖发育毒性相关的毒理学数据作为PoD，路径三需要确定临床用药剂量作为PoD。

最后三选一，选择最小的或与人体最相关最能表征该物质非预期暴露风险的值作为最终PDE值。

 

二、PDE计算公式解读及影响因子取值

PDE计算公式如下：

其中，PoD是指起始点，计算PDE时PoD使用NOEL或NOAEL或LOEL或LOAEL。优先使用次序为NOEL≥NOAEL>LOEL≥LOAEL。PoD来源为已收集的非临床毒理学试验、人体临床用量。根据试验设计不同，单位可能为mg/kg/天、mg/天或者mg/m2/天。

 

这里解释一下NOEL、NOAEL、LOEL、LOAEL的概念和区别。

• NOEL （未观察到作用水平）：一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。
• NOAEL （未观察到有害作用水平）：一种物质不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
• LOEL（观察到作用的最低水平）：一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。
• LOAEL（观察到有害作用的最低水平）：一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。如果用一张图来表示这4个数据的关系，那就是这样：

（图自：王亚蕊.多产品共线生产清洁验证评估及实施研究[D].西华大学,2021.）

 

从定义上看，NOEL和NOAEL的概念是最接近PDE的，这解释了我们为什么要优先使用NOEL/NOAEL作为PoD。

BW是指体重调节因子。BW根据PoD单位不同而取值不同（如下表）。一般情况下，不再根据不同人群（儿童等）的体重进行调节。

 

PoD单位	BW取值
mg/kg/天	50kg
mg/天	1
mg/m2/天	1.35m2

 

观察公式的分子PoD×BW，可以看出，NOEL/NOAEL/LOEL/LOAEL表示非临床毒理学试验（动物实验）中得到的该物质的单位剂量下未经影响因素校正的每日允许暴露量，PoD×BW后就得到未经影响因素校正的每日允许暴露量。

 

但是，考虑到不同物种、个体对不同化学物质的反应和代谢不同，试验/用药时长、有害效应也对PDE最终取值的影响，所以就引入了F1-F5因子来对PDE取值进行校正。

 

对于F1（种间差异因子）和F2（个体差异因子），引入它们是考虑了不同物种和不同个体（包括健康状态、妊娠、儿童、老年、易感人群等）对这个化学物质的反应和代谢不同。

 

引入F3因子是因为人们认识到，较短时间内给药时，有些有害效应可能还未显现，当给药时间越长时，有害效应将会趋向于在更小的给药剂量下出现。所以引入了F3因子，以考虑动物实验时长较短或临床用药历史较短时，收集到的数据难以正确反映该物质的有害效应。

 

F4应在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严重毒性的情况下可用，其他情况下取值较小。

 

对于F5，我们之前提及，优先使用次序为NOEL≥NOAEL>LOEL≥LOAEL，当只有LOEL和LOAEL时，表示该剂量下机体出现了（有害）效应，此时需要引入F5将PDE值收窄，以校正未发生（有害）效应时的用药剂量（即PDE）。我们也可以由此得到提示，如果同时能获取NOEL/NOAEL和LOEL/LOAEL，建议优先使用前者，因为使用后者时需要额外校正，校正过程中的取值不同也会增加评估的不确定性。

 

F1-F5的取值具体可参见ASTM指南和我国团体标准指南，F值的取舍直接影响数据结果，非常建议具有药理、毒理学背景知识的人员参与决策。

 

MF和PK是附加校正因子，ASTM指南和我国团体标准已将这两个附加校正因子纳入PDE计算公式中，反映数据完整性、药物蓄积情况、用药间隔、暴露途径和评估途径差距对PDE最终取值的影响，可视具体情况使用。

 

 

三、如何获取可靠的毒理学数据

 

在整个PDE计算中，最关键的毒理学数据是NOEL/NOAEL/LOEL/LOAEL及与之相关的实验信息，来源于非临床毒理学实验结果；另外还需要获得其他关键信息，比如药物生物利用度、用法用量、不良反应，来帮助我们确定校正因子或附加校正因子的取值。数据来源包括：

 

信息源	具体信息
权威药监部门的审评报告	日本PMDA、美国FDA、欧盟EMA
药品说明书	药监部门或企业官网
大型跨国药企的SDS/MSDS	跨国药企官网 浏览器搜索“化合物名+ SDS”或“化合物名+ MSDS”
化学物质毒理学数据库	Pubchem 化学物质毒性数据 ECHA database of registered compound data OECD Existing Chemicals Database
文献检索数据库	Pubmed Sciencedirect

 

首选的信息来源是权威药监部门的审评报告，这类报告通常基于原始GLP毒理研究，且经过审评机构的严格审核，可信度最高。可以比对不同药监部门的审评报告，选择最详尽的作为主要参考资料。

 

对于很多药物来说，药品说明书、SDS/MSDS、化学物质毒理学数据库中收载的信息比较简洁、实验信息不详细，无法支撑我们对PDE评估中各项因子的取值判断，所以高质量的PDE报告一般很少用到该类信息源。

 

文献检索获得的数据，需要判断文献的质量，比如实验是否在GLP条件下开展的？实验过程和结果描述是否详尽？实验结果是否直接给出NOEL/NOAEL/LOEL/LOAEL？没给出NOEL/NOAEL/LOEL/LOAEL时是否有充分数据能让评估人员进行综合研判？

 

四、总结

PDE公式很简单，但评估过程中需要非常专业化的知识，包括毒理学数据的获得和评估、各项因子和校正因子的取值考量，都需要评估人员具备专业的药理学、毒理学知识。

 

ASTM的指南也强调参与评估的专家应是具备毒理学、药学等相关背景的研究人员，具有5年相关经验，且PDE报告完成后需经过同行评审。我国《药品共线生产质量风险管理指南》也要求对制定清洁方法、残留限度、检测方法，设计清洁工艺等方面进行研究时需要药理毒理专业人员共同参与。对于非专业人士而言，这一过程具有相当的技术门槛。正因如此，委托专业机构出具PDE评估报告是最为稳妥的解决方案。

 

CTI华测医药CMC服务 - 广州维奥康药业科技有限公司

CTI华测医药CMC服务 - 广州维奥康药业科技有限公司，可以提供权威的HBEL评估服务，包括允许日暴露量（PDE）计算。每份评估报告均由认证毒理学家团队完成，我们基于对目标化合物的系统性毒理学评估，确保每个数据结论都具有充分的科学依据。我们致力于为制药企业提供专业、可靠的HBEL评估解决方案，为药品研发、上市注册、清洁验证及职业健康管理提供科学依据。