药学CMC视角 | 揭秘PDE（每日允许暴露量）评估：为何专家计算结果存在十倍之差？

在药品共线生产的质量控制中，每日允许暴露量PDE是衡量交叉污染风险、设定清洁限值的黄金标准。然而，一个常见却令人困惑的现象是：针对同一个药物，不同专家计算得到的PDE值往往不一致。这并非计算错误，而是科学评估中专家判断的体现。行业普遍接受PDE值在3倍以内的差异属正常，甚至3到10倍的差距在某些情况下也是合理的。Sehner等在《Comparison of permitted daily exposure (PDE) values for active pharmaceutical ingredients (APIs) - Evidence of a robust approach》一文中汇总了五种已上市药物在不同专家或企业评估下的PDE值，发现尽管结果存在差异，但变异幅度均在10倍以内。那么，是哪些因素导致了这些差异？我们又该如何理性看待与应对呢？

 

一、PDE是什么？

PDE核心计算公式综合了毒理学研究的核心发现和一系列不确定性校正因子。

关于公式的解读和各项因子取值已在本公众号往期文章中进行讨论。可以说，每个因子的取值决策，都影响了PDE的评估结果。以下将分成三大部分详解。

 

二、详解PDE评估差异的三大影响因素

01、数据可用性与质量

• 原创药企与仿制药企的差异

原创药企掌握完整数据，PDE评估游刃有余。但对于其他企业来说，大多只能依赖公开资料，数据可能不完整或过时，这限制了评估人员的判断余地。

• 历史数据的局限性

部分老药的研究可能未遵循现行监管标准，数据质量良莠不齐，甚至缺乏关键毒理学终点（如生殖毒性）的研究，这迫使评估专家在数据缺口处进行更保守的假设。

• 信息检索策略和质量

不同公司或专家检索文献的广度和深度不一，能否获取最新或最相关的毒理学结果，直接影响评估结论。尤其在缺乏官方监管数据、高度依赖公开文献的情况下，专家对数据质量及可信度的主观判断，成为影响PDE结果的重要变量。这种对文献数据的解读、采纳与应用差异，会直接体现在最终的PDE值上。

02、起始点（PoD）的选择

• 适用人群

如公司政策明确优先采用敏感人群（如儿童用药）的剂量作为PoD，自然会推导出更保守的PDE值。

• 盐基换算

若PoD来自某种盐形式，而PDE需以游离碱或其他盐形式表示，分子量转换会带来细微差别，尽管通常影响不大。

03、校正因子（AFs）的赋值

这是PDE差异最主要的来源。每个因子的赋值都需要深厚的毒理学知识和经验判断。可能存在较大差异的AFs有：

• F4（严重效应调节因子）

F4取值范围1-10，用于处理致癌性、神经毒性、致畸性等严重效应。这是主观判断最强的环节之一。例如，指南推荐F4应在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严重毒性且其他因子未覆盖到这些严重毒性的情况下使用，但具体取值仍存争议。以氢氯噻嗪为例，尽管被IARC列为“可能致癌物”，部分专家认为其非基因毒性、风险极低，不需额外增加F4；另一部分专家则出于谨慎采用F4=3。

• F5（LOAEL to NOEL因子）

F5取值范围1-10，当PoD是LOAEL/LOEL（可见效应水平）而非NOAEL/NOEL（无可见效应水平）时，需要此因子外推到NOAEL/NOEL。其取值取决于不良反应的严重程度及剂量-反应关系。专家需判断：基于现有数据，要除以多少才能抵达“无效应”剂量？
需特别注意的是，评估时应审视各校正因子所覆盖的不确定性是否存在重叠。如已因效应严重性设定较高F4，就应在F5上更为审慎，避免对同一不确定性重复校正，导致结果过于保守。反之亦然。

• 生物利用度因子（PK-α）

尽管指南引入生物利用度α因子，以校正因给药途径不同带来的PDE差异，但是否使用该因子，不同专家观点不一（如有人认为途径差异小可不使用），这也成为差异来源之一。

 

三、如何确保PDE评估的科学与稳健

 

 

PDE评估绝非简单代入公式，而是一个需要综合权衡的过程：既要充分保障患者用药安全，又要避免因过度保守带来不必要的清洁挑战。评估者需深度融合数据质量、药物特性与行业指南精神，做出全面判断。

因此，参与PDE评估的人员必须具备专业的药理学与毒理学背景，同时建议引入同行评审机制，以尽量避免出现超过10倍的评估偏差。

 

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参考文献

[1] Sehner C, Bernier T, Blum K, et al. Comparison of permitted daily exposure (PDE) values for active pharmaceutical ingredients (APIs) - Evidence of a robust approach. Regul Toxicol Pharmacol. 2024;150:105649. doi:10.1016/j.yrtph.2024.105649

[2]美国材料与试验学会. ASTM e3219-20: Standard guide for derivation of health-based exposure limits (HBELs): [S]. 2020.

[3] 浙江省药品监督管理与产业发展研究会. 药品每日允许暴露量评估方法 [EB/OL].