复杂制剂质量研究｜胃肠道局部作用药体外BE研究

仿制制剂上市前，必须通过严格的药学等效性（PE）和BE 评估，以确保其与参比制剂的治疗等效性（TE）。一般情况下，BE 研究方法的评价效力按优先顺序依次为药动学（PK）研究、药效动力学（PD）研究、临床研究及体外研究。然而，对于仅在胃肠道局部发挥作用且不进入血液循环的药物，以PK参数为终点指标的传统BE研究方法不再适用；而PD 研究和临床研究通常需要开展大规模临床试验，存在耗时长、成本高的问题。相比之下，体外研究通过模拟药物体内行为开展实验，具有显著的成本效益优势。近年来，针对胃肠道局部作用结合剂，国内外监管机构已允许并鼓励：在确认仿制制剂与参比制剂活性成分相同的基础上，采用具有变异性低、易于控制且更易识别药品间差异性的体外结合研究，开展BE 研究的探索与评估。

 

 

一、什么是胃肠道局部作用结合剂？

 

这类药物通过在胃肠道内与特定物质（如磷酸盐、胆盐、钾盐）结合，形成不溶性复合物并随粪便排出，从而调节血清中磷、胆固醇或钾的水平，发挥治疗作用。

常见类别包括：

磷酸盐结合剂：如碳酸司维拉姆、醋酸钙、碳酸镧等，用于慢性肾病控制高磷血症；

胆盐结合剂：如盐酸考来维仑、考来烯胺，用于高胆固醇血症的辅助治疗；

钾盐结合剂：如环硅酸锆钠，用于治疗高钾血症；

胃黏膜保护剂：如硫糖铝，通过结合蛋白质与胆汁酸，在溃疡表面形成保护膜。

为便于研发与申报参考，我们整理了FDA推荐采用体外结合研究的部分胃肠道局部作用药物信息如下：

类型	品种	国内外获批剂型
胃肠道磷酸盐结合剂	醋酸钙	片剂，胶囊剂，颗粒，溶液
	碳酸镧	片剂，散剂
	盐酸（碳酸）司维拉姆	片剂，胶囊剂，干混悬剂
	蔗糖羟基氧化铁	片剂
	枸橼酸铁	片剂
胃肠道胆盐结合剂	考来烯胺	散剂
	盐酸考来维仑	片剂，胶囊剂，干混悬剂
	盐酸考来替泊	片剂，颗粒剂
胃肠道钾盐结合剂	环硅酸锆钠	散剂，干混悬剂
胃肠带胆盐和蛋白结合剂	硫糖铝	片剂，胶囊剂，混悬剂，颗粒

信息来源参考《胃肠道局部作用结合剂体外结合实验方法的研究进展》（李瑶等，2025）

 

二、体外评价方法有哪些关键要求？

 

 

根据FDA、EMA及我国CDE相关指导原则，该类药物的仿制药生物等效性评价通常包括以下内容：

01. 活性成分（API）相同性研究

• 对聚合物类、树脂类等复杂成分，需从合成路径、化学结构、交联度、粒径、元素组成等多维度进行系统比对；
• 常用表征手段包括固态核磁（SSNMR）、ICP-OES/MS、热重分析（TGA）、差示扫描量热（DSC）、粉末X射线衍射（PXRD）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）等。

02. 体外结合研究

体外结合研究用于评估药物在胃肠道中的结合效能。该研究通常在模拟胃肠道条件（特定温度、转速及pH 值）下展开，通过将药物与目标盐类（磷酸盐、胆盐或钾盐）混合反应，测定体系中游离盐浓度以间接反映药物结合能力。具体研究可分为两类：平衡结合研究（考察不同盐浓度下的结合特征）和动力学结合研究（考察不同时间点的结合规律）。

• 平衡结合研究：考察药物在不同浓度底物（磷酸盐/胆盐）中的结合能力，计算 Langmuir 结合常数 k₁（亲和力常数） 和 k₂（结合能力常数）；通常要求 k₂ 的90%置信区间落在80% ~ 120范围内。
• 动力学结合研究：评估结合速率，模拟药物在胃肠道中的动态结合过程。

典型试验流程涵盖样品预处理、多浓度/时间点孵育、游离底物浓度检测及模型参数计算等环节：

具体案例研究过程可参考华测医药往期技术文章：《复杂制剂质量研究｜体外生物等效性研究服务》

 

03. 其他关键体外试验    

溶出/崩解试验：评估制剂在模拟胃肠道环境中的释放行为；

蛋白结合试验（如硫糖铝）：考察与血清白蛋白（HAS/BSA）的结合能力；

酶活性抑制试验：如胃蛋白酶抑制率研究，评估药物对关键酶的抑制效果。

以碳酸司维拉姆片为例，FDA 推荐体外BE检测项目及检测标准如下：

检测项目	检测标准
API一致性	13C 固态NMR、碳酸盐含量、总可滴定胺、粒度分布、元素分析和溶胀指数等理化性质对比研究一致
磷酸盐平衡结合研究	在无酸处理与预酸处理两种条件下，于pH4和pH7环境中测得的体外结合常数k2的比值（受试/参比），其90%置信区间均处于80%～120%范围内
磷酸盐动力学结合研究	在无酸处理与预酸处理两种条件下，于pH4和pH 7环境中测得的结合曲线的相似因子f2＞50%
崩解实验	参照美国药典，采用升降式崩解仪，在（37±2）℃、0.1 mol·L-1盐酸介质中，于规定时限内完全崩解

 

三、华测医药：您值得信赖的体外BE研究合作伙伴

华测医药拥有完整的体外结合研究平台和丰富的方法开发经验，可为胃肠道局部作用药物的仿制药研发提供一站式生物等效性研究检测服务，包括：

•  API结构表征与一致性评估

•  体外结合试验（磷酸盐/胆汁酸盐/钾盐等平衡与动力学研究）

•  血清白蛋白结合试验（如HSA/BSA结合试验）

•  酶活性抑制研究（如胃蛋白酶活性检测）

•  溶出与崩解行为试验

•  多种检测技术平台：离子色谱（IC）、高效液相色谱（HPLC）、电感耦合等离子体发射光谱/质谱（ICP-OES/MS）、分光光度法等

•  完整方法学开发与验证

•  统计分析及BE判定

•  发补研究与申报资料支持

 

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参考文献：

[1] 魏赫,李晓锋,李雪梅.FDA胃肠道局部作用复杂仿制药的等效性评价[J].药学研究, 2023, 42(9):734-739.

[2] 李瑶,牛剑钊,张文婧等.胃肠道局部作用结合剂体外结合实验方法的研究进展[J].药物评价研究, 2025, 48(9):2703-2709.