文献解读 | 皮肤菌群与代谢检测解释牛皮癣成因

一、背景介绍

银屑病又称牛皮癣，是一种慢性免疫炎症性皮肤病，在临床上表现为界限清晰的红斑和银白色鳞屑，严重影响患者的外貌、生活质量，常伴随心理困扰和人群误解，目前认为其发病是遗传易感性、环境触发因素、免疫系统失调和皮肤屏障功能障碍共同作用的结果，但精确病因和具体的触发因素仍未完全阐明，遗传因素无法完全解释疾病表现的差异。近年来研究发现，相关患者皮肤菌群存在显著失调，同时伴有广泛的代谢紊乱，两者可能共同驱动银屑病病理过程，因此基于皮肤菌群研究和代谢这两个关键层面，通过整合分析有望更好理解菌群失衡如何通过代谢失调，最终导致皮肤屏障破坏和慢性炎症，从而为银屑病的发病机制提供更全面、更深入的解释。

 

二、材料方法

研究招募了29名斑块型银屑病患者和31名健康对照者，菌群样本采集使用无菌盐水浸润的棉签，在患者皮损区的四肢背侧和对照者相应部位擦拭30秒采集；代谢样本在同一区域使用胶带剥离法（D-Squame胶带）收集皮肤表面物质，每例合并3次剥离样本；所有样本液氮速冻，-80°C保存待分析。菌群检测采用16S 测序，平台为Illumina NovaSeq；代谢分析采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-Q Exactive HF-X），在正负离子模式下进行检测。菌群测序数据使用QIIME2进行质控、拼接、去噪（生成ASV）、聚类（97%相似度OTUs）和物种注释（SILVA数据库），依次计算α多样性（Ace, Chao1, Shannon, Simpson）和β多样性（Bray-Curtis距离的PCA）；代谢数据使用Compound Discoverer进行峰提取、对齐和定量，通过HMDB、METLIN等数据库进行代谢物鉴定，进行PCA和OPLS-DA分析；菌群使用LEfSe分析差异菌群，代谢数据结合OPLS-DA的VIP值和t检验的FDR校正P值筛选差异代谢物；关联分析使用Spearman/Pearson相关性分析、典型相关分析（CCA）和回归分析，构建菌群-代谢物相互作用网络，使用MetaboAnalyst进行KEGG通路富集分析。

 

三、结果讨论

研究发现患者皮肤菌群的α多样性（Ace和Chao1指数）显著降低，主成分分析（PCA）显示其微生物群落结构明显分离，棒状杆菌和葡萄球菌的相对丰度显著增加，而皮肤杆菌则显著减少，且葡萄球菌丰度与疾病严重程度（PASI评分）呈正相关，皮肤杆菌丰度则与之呈负相关。代谢分析鉴定出63种差异代谢物（39种上调，24种下调）。这些代谢物主要涉及脂质代谢异常（磷脂、鞘脂类如神经酰胺显著上调）、炎症介质增多（花生四烯酸、前列腺素、白三烯等上调）、氧化应激增强（还原型谷胱甘肽GSH下调，氧化型GSSG上调）以及氨基酸代谢紊乱。相关性分析揭示了菌群与代谢物间的复杂相互作用网络，比如皮肤杆菌丰度与抗氧化代谢物呈正相关，丙酸杆菌丰度与谷胱甘肽（GSH）水平呈极强的正相关，提示有益菌的减少可能削弱了宿主的抗氧化防御，典型相关分析（CCA）进一步验证了这些模式，将皮肤杆菌与抗氧化物聚类，而将葡萄球菌等与炎症物聚类。

 

四、研究结论

研究首次在银屑病皮损中绘制“菌群-代谢”互作全景图，证实有益细菌的缺失、有害细菌的富集可以重塑脂质、花生四烯酸和谷胱甘肽通路，驱动炎症与氧化应激正反馈。横断面双组学策略不仅将菌群与代谢关联推进到机制假设，也为开发菌群靶向、抗氧化或脂质校正疗法提供可量化标志物与干预靶点，示范了多组学整合在复杂皮肤病精准研究中的关键价值。

 

五、结果展开

图1. 显示银屑病患者与健康对照之间皮肤菌群差异。

 

A. 显示基于ACE指数评估的α多样性，可见银屑病患者的皮肤菌群多样性显著低于健康对照。

B. 显示基于ACE指数评估的α多样性，可见银屑病患者的皮肤菌群多样性显著低于健康对照。

C. 主成分分析（PCA）图显示银屑病患者（红）与健康对照组（蓝）的菌群结构分离情况。

D. 显示菌群主要菌属的相对丰度，银屑病患者中棒状杆菌属和葡萄球菌属增加，而皮肤杆菌属减少。

E. 显示基于ASV（扩增子序列变异）的SIMPER分析展示各菌属对组间差异的贡献。

 

图2. 显示银屑病的独特代谢特征。

 

A. 主成分分析（PCA）显示银屑病（橙）与对照（蓝）之间代谢谱分离。

B. 正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）显示银屑病（橙）与对照（蓝）之间代谢谱分离。

C. 显示模型验证参数表明预测能力良好。

D. S-plot图显示关键差异代谢物。

E. 显示差异代谢物的层次聚类热图，右侧标注其功能分类。

F. 火山图展示银屑病中39种上调（红）和24种下调（绿）的代谢物。

G. 显示与健康对照组相比，银屑病患者主要差异代谢物的相对丰度变化。

 

图3. 显示银屑病差异代谢物的通路分析。

 

A. LDA得分条形图显示组间差异显著的微生物群（LDA>2.0）。

B. 两组在物种水平上显著差异的微生物。

C. 基于PICRUSt2和KEGG通路富集的功能预测分析。

A. KEGG通路富集分析气泡图显示显著富集的代谢通路，可见甘油磷脂代谢、鞘脂代谢和花生四烯酸代谢相对显著。

B. 显示基于差异丰度评分（DA Score）的通路总体变化分析。

C. KEGG通路差异代谢物聚类热图，显示银屑病组与对照组在各代谢通路中的表达模式。

D. 显示代谢物调控网络分析，红色节点为关键调控代谢物，与周边代谢物存在广泛连接。

E. 显示基于HMDB的功能注释与富集气泡图。

F. 显示代谢组富集分析（MSEA）结果。

G. 显示差异代谢物与其他疾病之间的关联分析。

 

图4. 显示银屑病患者皮肤菌群与代谢的相关性分析。

 

A. 菌群代谢相关性网络图，展示显著相关关系，红线为正相关，蓝线为负相关。

B. 菌群代谢相关性层次聚类热图区分银屑病样本与对照样本。

C. 显示前20种差异代谢物与主要菌属的相关性热图。

D. 显示丙酸杆菌相对丰度与丝氨酸水平的相关性散点图。

E. 显示关键微生物与代谢物之间Spearman相关性的弦图。

 

图5. Pearson相关性分析揭示菌群与代谢的关联模式。

 

A. 显示微生物与代谢物Pearson相关系数的层次聚类热图。

B. 显示前20种差异代谢物与主要菌属的相关性热图，丙酸杆菌与抗氧化物呈强正相关；葡萄球菌、棒状杆菌与炎症介质呈正相关。

C. 显示丙酸杆菌科与谷胱甘肽的相关性散点图。

D. 显示关键菌群与代谢物之间Pearson相关性的弦图。

 

图6. 显示多变量分析菌群与代谢之间的复杂关联。

 

A. 显示典型相关分析（CCA）散点图，差异菌群（蓝）与差异代谢物（橙），距原点较远且彼此靠近的点表示具有高度典型相关性。

B. 显示各菌群对肌苷代谢变化的贡献分析，红色为正贡献，蓝色条为负贡献，可见丙酸杆菌为正贡献，葡萄球菌和棒状杆菌呈负贡献。

 

参考文献：

Wu F, Jiang X, Chen G, Zhang L. Integrated Microbiome and metabolome analysis reveals Microbial-Metabolic interactions in psoriasis pathogenesis. BMC Microbiol. 2025 Oct 17;25(1):665.