文献解读｜绝经后尿路感染常发？尿液多组学研究突显解决方案

一、背景介绍

复发性尿路感染在绝经后女性中发病率极高，即便使用预防性抗生素治疗策略，仍然难以避免感染频繁复发，表明传统的治疗范式存在局限性，需要理解其背后的根本原因。尽管之前一直认为健康尿液是无菌的，但近期研究表明了泌尿微生物组的科学性，比如乳酸杆菌与泌尿健康相关，而大肠杆菌则与尿路感染相关，这些发现提示临床治疗理念的转变，比如从单纯杀菌转向恢复健康的泌尿微生物群体。因此本研究通过结合宏基因和代谢，可以系统描绘女性泌尿道的生化生态图谱，更好理解易感复发机理，并挖掘新的标志物，为开发更精准的治疗方案奠定基础。

 

二、材料方法

研究纳入75名绝经后女性分为三组，无病史组、有病史但现无感染组、有病史且现有感染组，收集中段清洁尿液作为样本，提取DNA进行宏基因测序，平台为Illumina NextSeq 500；代谢检测平台使用HPLC联用的Waters Xevo TQS。宏基因数据质控与去宿主使用MetaWrap，使用MetaPhlAn物种注释，Decontam去除污染序列；代谢物浓度通过Biocrates WebIDQ软件确定，设定代谢物至少在7个个体中被检测到的最低阈值，以保留具有生物学相关性的特征，分析使用原始浓度。菌群多样性进行了α和β多样性分析，使用PLS-DA识别区分不同组的代谢物特征，并通过VIP评分评估关键代谢物。组间比较使用Wilcoxon秩和检验，采用FDR进行多重检验校正。对细菌和代谢物进行相关分析，使用Cytoscape进行可视化，脂质生物标志物发现采用弹性网络正则化逻辑回归从脂质数据中筛选能最佳区分活动性病例特征，通过LOOCV和AUC进行评估；Cox比例风险回归模型用于分析复发时间显著相关的代谢物，Kaplan-Meier分析根据代谢物（如脱氧胆酸DCA）的中位浓度将患者分组，比较其无复发生存期。

 

三、结果讨论

复发性尿路感染在绝经后女性中发病率极高，即便使用预防性抗生素治疗策略，仍然难以避免感染频繁复发，表明传统的治疗范式存在局限性，需要理解其背后的根本原因。尽管之前一直认为健康尿液是无菌的，但近期研究表明了泌尿微生物组的科学性，比如乳酸杆菌与泌尿健康相关，而大肠杆菌则与尿路感染相关，这些发现提示临床治疗理念的转变，比如从单纯杀菌转向恢复健康的泌尿微生物群体。因此本研究通过结合宏基因和代谢，可以系统描绘女性泌尿道的生化生态图谱，更好理解易感复发机理，并挖掘新的标志物，为开发更精准的治疗方案奠定基础。

 

四、研究结论

研究整合宏基因与代谢数据，揭示了复发性尿路感染不限于病原菌定植，更可能是一种由代谢物驱动的失衡，这为理解为什么有些人易发尿路感染提供了解释：易感性可能源于尿路化学环境更欢迎病原菌；研究提供了11种脂质与脱氧胆酸检测指标，意味着有望开发试剂盒，将诊断时间缩短至数小时，并大幅提升诊断特异性；而乳酸杆菌与特定脂质的关联，则为开发非抗生素疗法提供了思路，比如补充有益代谢物或清除有害代谢物，来保持健康的尿路微环境，从而预防感染复发，减少对抗生素的依赖。

 

五、结果展开

图1. 显示尿液代谢物和脂质组的靶向LC-MS/MS分析结果

 

A. 显示队列结构分解。

B. 显示代谢组学检测到的代谢物类别概览。Y轴表示在检测限以上特定代谢物的队列比例。

C. 显示过滤后保留的极性代谢物。

D. 显示过滤后保留的非极性代谢物。

E. 显示原始代谢物丰度与肌酐归一化代谢物丰度的相关性，P值通过置换检验生成。

F. 显示队列样本的偏最小二乘判别分析图，提供了95%置信椭圆以估计组别排序，P值通过1000次迭代的置换检验生成。

G. 显示PLS-DA双标图，叠加了贡献于PLS-DA组别排序的前10个载荷。

H. 显示前10个VIP评分最高的代谢物。

 

图2. 显示尿液生化生态与分类生态关联性。

 

A. 显示三个队列组的α多样性分布。

B. 显示生化（左）与分类（右）α多样性的分布对比。

C. 显示生化与分类α多样性的Spearman相关性。

D. 显示分类学α多样性与尿液代谢物甲硫氨酸亚砜的相关性。

E. 显示分类学α多样性与尿液代谢物瓜氨酸的相关性。

F. 显示分类学α多样性与尿液代谢物氧化三甲胺的相关性。

G. 显示生化与分类β多样性组合之间关联性的Mantel检验筛选。

H. 显示队列组内和组间β多样性距离的分析。

I. 显示生化与分类β多样性关联性分析中的Procrustes误差。

 

图3. 显示物种-代谢物网络分析。

 

A. 显示正相关物种（红）-代谢物（蓝）关联的网络图。

B. 显示负相关物种（红）-代谢物（蓝）关联的网络图。

C. 显示正相关网络中的物种网络指标、节点度和拓扑系数。

D. 显示正相关网络中的代谢物节点度和拓扑系数。

E. 显示负相关网络中的物种节点度和拓扑系数。

F. 显示负相关网络中的代谢物节点度和拓扑系数。

G. 显示乳杆菌（红）与代谢物（蓝）之间正相关联的网络图。

H. 显示乳杆菌（红）与代谢物（蓝）之间负相关联的网络图。

 

图4. 显示活动性尿路感染与尿液代谢特征关联。

 

A. 显示无病史组（蓝）与有病史组（红）之间尿液代谢物的差异富集分析。

B. 显示有病史组中差异富集排名前十的代谢物。

C. 显示无病史组中差异富集排名前十的代谢物。

D. 显示腐胺在有病史组中的分布情况。

E. 显示二酰甘油在有病史组中的分布情况。

F. 显示神经酰胺在有病史组中的分布情况。

G. 显示糖基神经酰胺在有病史组中的分布情况。

H. 显示FA（20:1）在无病史组中的分布情况。

I. 显示FA（20:3）在无病史组中的分布情况。

J. 显示甲硫氨酸亚砜在无病史组中的分布情况。

K. 显示异亮氨酸在无病史组中的分布情况。

 

图5. 显示无病史组尿液代谢物中富集分类。

 

A. 显示无病史组中差异富集的尿液代谢物与尿液微生物群分类谱（属）之间的Spearman相关性分析。

B. 显示无病史组中差异富集的尿液代谢物与尿液微生物群分类谱（种）之间的Spearman相关性分析。

C. 显示甲硫氨酸亚砜与乳杆菌相关性。

D. 显示甲硫氨酸亚砜与嗜酸乳杆菌相关性。

E. 显示甲硫氨酸亚砜与昂氏链球菌相关性。

 

图6. 显示尿液脂质作为活动性复发性尿路感染的生物标志物。

 

A. 显示对比有病史且当前有感染组特有脂质类型。

B. 显示通过弹性网络正则化识别出的用于区分病例与对照样本的判别模型中各脂质特征的重要性排序。

C. 显示采用逻辑回归评估这11种脂质区分病例与对照样本能力的结果。

D. 显示受试者工作特征曲线（ROC曲线），用于评估该脂质模型在区分活动性感染与对照的诊断性能。

E. 显示判别模型中11种脂质与尿液微生物类群之间的Spearman相关性分析结果。

F. 显示二酰甘油DG(16:1/18:1)与经mCLR转换后的大肠杆菌相对丰度之间的相关性散点图。

 

 

图7. 显示尿液代谢物中蕴含的可转化预后指标。

 

A. 显示对有病史且感染阳性队列中19个具有复发时间元数据的样本进行的代谢物Cox比例风险分析。

B. 显示与复发风险增加显著相关的12种代谢物的风险比。

C. 显示用于Kaplan–Meier分析的DCA（脱氧胆酸）二分方案。

D. 显示无复发概率与尿液脱氧胆酸（DCA）浓度的Kaplan–Meier分析。

E. 显示DCA低浓度（灰）与DCA高浓度（红）样本之间无复发天数的比较。

 

参考文献：

Neugent, M.L., Hulyalkar, N.V., Ghosh, D. et al. Urinary biochemical ecology reveals microbiome-metabolite interactions and metabolic markers of recurrent urinary tract infection. npj Biofilms Microbiomes 11, 216 (2025).