咨询服务｜PDE（每日允许暴露量）计算起点大PK：NOAEL和BMD怎么选？-CTI华测检测官方商城

本期我们将聚焦评估中一个关键而专业的抉择：如何确定毒理学“起始点”（PoD）——是继续使用传统NOAEL，还是转向更科学的BMD方法？

华测医药凭借在药理毒理与合规评估方面的深厚积累，已为多家药企提供系统、可信的PDE计算与HBEL评估服务。以下我们将结合评估实务，解析两种方法的根本差异与适用场景。

一、传统方法：NOAEL/LOAEL的局限与困境

NOAEL（未观察到有害作用水平）是长期以来毒理学评估的基石，它代表在实验中未观察到有害效应的最高剂量。然而，随着评估科学的发展，其局限性也日益明显：

• 依赖实验设计：NOAEL只能从实验预设的剂量中选择，若剂量间距设置不合理，可能掩盖真实的“无效应”边界；

• 忽视统计功效：由于样本量限制，研究可能没有足够的“能力”检测出不良效应的信号；

• 无法量化不确定性：NOAEL本身不附带置信区间，其与真实有害剂量之间的距离是未知的。

在实际数据中，我们常常面对这样的困境：

• 若所有剂量均显示效应→只能取最低剂量为LOAEL，实际有害剂量可能更低；

• 若所有剂量均无显著效应→则取最高剂量为NOAEL，真实安全剂量可能更高。

这说明，NOAEL更多反映的是实验设计的局限，而非真实的生物学安全边界。

二、BMD方法：以效应为中心的建模思维

采用基准剂量（Benchmark Dose，BMD）方法作为起始点逐渐受到欧洲食品安全局（EFSA）、美国环境保护署（EPA）等主要监管机构的接受与推荐，ASTM指南也指出该方法优于上述传统方法。BMD方法代表了一种范式转变：不再寻找“无效应剂量”（如NOAEL），而是定义一个可接受的微小效应水平，再通过模型反推对应剂量。

三、NOAEL vs BMD：核心差异一览

NOAEL是一个基于观测的、剂量中心化的指标，它回答“在测试的剂量中，多高的剂量还没看到显著效应？”，但其背后隐藏的效应和不确定性是未知的。BMDL是一个基于建模的、效应中心化的指标，它回答“要引起一个特定大小（如10%）的效应，剂量估计值是多少（并给出其下限）？”，它明确关联了效应与剂量，并量化了估计的不确定性。

维度	NOAEL	BMDL
逻辑起点	实验中未看到效应的最高剂量	引起某一特定微小效应的剂量下限
数据使用	仅用某一剂量点与对照比较	使用全部剂量点进行曲线拟合
依赖设计程度	高，受剂量设置、样本量影响较大	较低，可通过插值与建模缓解
不确定性	未量化	通过置信区间明确表达
结果可比性	差，受实验条件影响大	好，基于统一效应尺度

四、BMD方法：如何实现？需要哪些数据？

虽然BMD方法在科学上更优，但其应用有一定门槛。

1、BMD方法的数据要求

使用BMD方法的数据需满足以下要求：

• 数据必须是定量数据或连续数据

• 剂量反应趋势明显

• 剂量组足够（至少3个剂量组+1个对照组）

• 剂量反应模型应根据预设标准充分拟合数据

2、BMD方法关键步骤

BMD分析是一个系统的建模过程：

第一步：数据准备与BMR设定

BMD分析需要完整的剂量-反应数据，包括所有剂量组的反应值和样本量，同时需要预先设定BMR值。如EFSA推荐连续型数据：平均反应变化5%；分类型数据：额外风险10%。

第二步：模型拟合与选择

使用专业软件（如EPA的BMDS或RIVM的PROAST）进行多模型拟合。

第三步：模型评价与平均

采用AIC（赤池信息量准则）等指标评价拟合效果，并推荐使用模型平均法。

第四步：确定BMDL

从获得的不同潜在关键终点的BMD置信区间集合中，确定该研究的关键BMDL。

综上可见，尽管BMD方法在理论上更具优势，但在药品PDE评估的实际场景中，毒理学原始数据的可及性常成为瓶颈。许多已上市药品的毒理数据仅以NOAEL形式见于文献或审评报告，缺乏完整剂量-反应数据集，使得BMD分析难以开展。因此，评估者往往需要在科学理想与数据现实之间取得平衡。在数据完整可用时，推荐逐步采用BMD方法；在数据受限时，则仍可基于NOAEL进行合理推断。

五、科学评估，专业支持

PDE计算起点的选择，不仅是技术细节，更是科学判断与风险管控能力的体现。无论采用何种方法，都需要深厚的毒理学背景、严谨的数据解读能力和规范的分析流程。

华测医药依托认证毒理学家团队，提供从毒理数据评估、PoD科学抉择到PDE计算与报告撰写的全流程服务。我们致力于在数据允许的范围内推动更科学的评估方法，并结合实际情况提供稳健可行的PDE值，为药品共线生产、清洁验证与注册申报提供可靠依据。

若您在PDE计算、HBEL评估或相关毒理学解读中需要专业支持，欢迎随时与我们联系。

参考文献

[1] 美国材料与试验学会. ASTM e3219-25: Standard guide for derivation of health-based exposure limits (HBELs): [S]. 2025.

[2] EFSA Scientific Committee, More SJ, Bampidis V, et al. Guidance on the use of the benchmark dose approach in risk assessment. EFSA J. 2022;20(10):e07584. Published 2022 Oct 25.

[3] EFSA Scientific Committee, Hardy A, Benford D, et al. Update: use of the benchmark dose approach in risk assessment. EFSA J. 2017;15(1):e04658. Published 2017 Jan 24.

附:已评估品种

序号	品种	序号	品种
1	鱼油	27	吲哚美辛
2	橄榄油	28	盐酸阿莫罗芬
3	盐酸溴己新	29	薄荷脑
4	米库氯铵	30	二乙醇胺
5	维库溴铵	31	十一烯酸
6	二氯醋酸二异丙胺	32	水杨酸
7	葡萄糖酸钠	33	德谷胰岛素
8	卡络磺钠	34	低分子量肝素钠
9	罗库溴铵	35	甘精胰岛素
10	盐酸去氧肾上腺素	36	枸橼酸托法替布
11	硫酸氨基葡萄糖氯化钠	37	甲磺酸奥希替尼
12	奥扎格雷钠	38	赖脯胰岛素
13	富马酸替诺福韦二吡呋酯	39	利拉鲁肽
14	艾司奥美拉唑钠	40	磷酸西格列汀
15	双氯芬酸钠	41	帕瑞昔布钠
16	盐酸利多卡因	42	匹伐他汀钙
17	特利加压素	43	人胰岛素
18	右美托咪定	44	替格瑞洛
19	尼莫地平	45	西洛他唑
20	盐酸多巴酚丁胺	46	盐酸吡咯列酮
21	盐酸罗哌卡因	47	盐酸胍法辛
22	联苯苄唑	48	贝那鲁肽
23	盐酸特比萘芬	49	多替诺雷
24	米诺地尔	50	非那雄胺
25	克林霉素磷酸酯	51	苹果酸奈诺沙星
26	L-薄荷醇