医疗器械生物学评价系列科普——基于ISO 10993-1:2025的生物学评价流程与思路

医疗器械生物学评价系列科普——第二讲

 

基于ISO 10993-1:2025的生物学评价流程与思路

第一讲ag真人平台官方明确了医疗器械的定义、风险分类，以及分类如何决定生物学评价的深度。本讲将深入核心：拿到一个产品后，如何依据最新版ISO 10993-1:2025科学地规划并执行生物学评价？

 

一、生物学评价的定位

生物学评价是在风险管理框架下，对医疗器械生物学风险进行识别、分析、评估和控制的全过程。这一定义从根本上澄清了一个常见误区：生物学评价不是一套固定的生物学试验清单，也不是简单的合格与不合格判定准则，而是贯穿于医疗器械全生命周期的系统性风险管理活动。

根据ISO 10993-1:2025的要求，生物学评价应在ISO 14971规定的风险管理框架内进行，涉及风险分析、风险评估、风险控制和风险评审四个核心环节。这意味着评价人员首先需要识别器械可能带来的生物学危害，估计其发生的概率和严重程度，再据此判断风险是否可接受。对于不可接受的风险，应优先通过安全设计来控制，其次才是防护措施和安全信息告知。

 

二、评价流程的总体架构

生物学评价的流程可概括为以下逻辑链条：制定生物学评价计划 → 识别生物安全性相关特性 → 识别生物学危害与危害情境 → 器械分类与接触属性界定 → 确定需评价的生物学效应 → 数据差距分析 → 生物学风险评估 → 风险控制（如需要）→ 形成评价报告 → 生产与上市后信息跟踪。风险管理流程如图所示：

以下按每个环节顺序详细讲解对应的技术要求。

 

三、生物学评价计划

生物学评价需制定书面计划，由具备专业资质的人员编制、审核和批准。评价计划是后续所有工作的纲领性文件，无评价计划的生物学评价不符合标准要求。

评价计划应涵盖器械的完整描述、预期用途与适用人群、合理可预见误用情形、器械分类、生物安全性相关特性及生物学危害的识别策略、特定风险的可接受性标准、现有数据的差距分析方案、评价报告的内容规划、额外数据生成需求，以及负责人员的专业能力要求。

需要特别强调的是，2025版新增了"合理可预见误用"的评估要求。这意味着评价人员不能仅考虑说明书规定的使用方式，还需基于上市后数据或临床文献，识别用户非故意但可预测的错误使用方式（如超时使用、跨部位使用），并将其纳入风险分析。此外，评价计划并非一成不变，而应作为动态文件，随信息收集逐步细化完善。

 

四、生物学风险分析

4.1 生物安全性相关特性的识别

识别生物安全性相关特性所需的信息主要由接触类型、频率和持续时间决定。具体应考虑：

1）器械设计与结构材料：所有直接或间接接触人体的材料及其相互作用；

2）物理特性：包括但不限于多孔性、颗粒大小、形状和表面特性（参见ISO/TS 10993-19）；

3）制造工艺对材料的影响：如钝化、激光标记、灭菌等；

4）制造和再处理过程中引入的额外成分：添加剂、工艺污染物或灭菌残留物；

5）初包装材料：可能向器械转移成分的材料；

6）与其他医疗器械或药品的相互作用：可能转移成分或影响组织接触部件物理特性的情况；

7）器械表面可获得的成分或从终产品释放的成分（参见ISO 10993-18和ISO 10993-17）；

8）潜在降解产物（参见ISO 10993-9及相关分标准）；

9）终产品性能与特性在整个生命周期内的变化。

4.2 生物学危害、生物危害情境及潜在伤害的识别

在以上基础上，需系统识别生物学危害、生物危害情境及潜在伤害。这一环节要求评价人员从器械表征数据中，识别出已知和可预见的生物学危害，包括有害成分及其在终产品中的含量，以及可能诱导不良生物学反应的物理特性。但需注意的是，存在生物学危害并不必然导致生物学伤害，只有当危害与人体接触形成生物危害情境时，风险才真正产生。例如，完全密封在非降解材料内部的毒性成分，若在使用期间不会释放，则不构成实际的生物危害情境。

4.3 器械分类与评价范围确定

4.3.1 分类依据

器械分类基于接触类型和接触持续时间两大维度，同时需考虑合理可预见误用的影响。

50. 2025版重要更新：取消了"外部接入器械"作为独立分类，简化为四类接触部位：

1）完整皮肤

2）完整黏膜

3）损伤或受损表面（皮肤或黏膜）或非循环血液的内部组织

4）循环血液

4.3.2 接触持续时间分类

1）短期接触：总暴露时间≤24小时

2）长期接触：总暴露时间>24小时且≤30天

3）持久接触：总暴露时间>30天

50. 2025版新增"接触日"概念：同一日历日内任意接触>1分钟即计为1个接触日。间歇接触的总暴露期为累计接触日数。

50. 间歇接触计算示例：

1）每6个月使用1小时，最长3年：共6个接触日，归类为长期接触；

2）每3周使用1小时，最多10次：共10个接触日，归类为长期接触。

50. 生物蓄积的考虑

对于所有持续时间类别，均应考虑器械成分的生物蓄积潜力。如预期存在生物蓄积（如含全氟庚酸等已知生物蓄积物质），器械接触持续时间应归类为持久接触，除非另有论证。

4.3.3 各类接触的生物学效应评价要求

1）细胞毒性：所有接触人体器械均需评估；

2）致敏：所有接触人体器械均需评估；

3）刺激：所有接触人体器械均需评估；

4）全身毒性：根据接触时长确定评估深度；

5）组织接触后局部效应：长期或持久接触人体（完整皮肤除外）的器械需评估；

6）遗传毒性：长期或持久接触人体（完整皮肤除外）、短期接触血液的植入式或体外循环器械需评估；

7）致癌性：长期接触人体（完整皮肤除外）的器械需评估；

8）血液相容性：所有接触循环血液的器械均需评估；

此外，还应根据产品特性考虑免疫毒性、神经毒性、生殖发育毒性、材料介导的热原性等其他生物学效应。

 

五、数据差距分析与等同性论证

在确定需评价的生物学效应后，应首先审查现有数据，而非直接开展测试。差距分析的目的正是判断现有信息是否足以支持风险评估，或证明与已上市器械的生物学等同性。

如现有数据充分，可通过生物学等同性论证减免大量测试。2025版对等同性论证提出了更严格的要求，建立了五个层次的论证体系：化学等同性、物理等同性、材料等同性、接触等同性、生物学等同性。完成这一系统性论证，才能合法引用已上市器械的安全性数据。

如无法证明等同性，或现有毒理学数据不足以支持风险评估，则需进入测试阶段。但即使在此情况下，仍可以优先通过化学表征和毒理学风险评估获取信息，将动物试验作为最后手段。

 

六、测试策略与要求

若现有数据不足以证明安全性，需开展测试以获取可靠的生物学风险估计。测试应遵循以下原则：

1）应在终产品或终产品的代表性样品上进行，或采用与终产品相同加工方式处理的材料；

2）因不同分类而分别测试的组件，应考虑组件间的相互作用；

3）非接触部件不应纳入测试样品，除非经过论证；

4）如制备提取液，溶剂和提取条件应适合终产品的使用；

5）应使用阳性和阴性对照.

 

七、风险估计、评价与控制：闭环管理

完成数据收集后，需对每个生物危害情境进行风险估计，综合考虑伤害的严重程度和发生概率。风险估计可采用定性或定量的方法，将估计的风险与评价计划中预设的可接受性标准进行比较。若所有生物学风险均可接受，则生物学安全性得以确立。若一项或多项生物学风险不满足可接受性标准，应考虑：

优化生物学风险估计，如改进成分定量、选择更合适的可耐受摄入值；

实施生物学风险控制措施，如如替换为低毒性材料、添加屏障、增加清洁步骤等。

 

八、形成评价报告

生物学评价最终需形成书面报告，作为医疗器械注册申报的核心技术资料。报告应由具备资质的人员编制，并证明其能力。包括：可接受性标准、与评价计划的符合性、各生物学效应的评估方法、数据的解读与评估、测试选择或豁免的论证、生物学风险评价结果、风险控制措施、剩余生物学风险及总体安全性结论。

 

九、生产与上市后活动

生物学评价在器械全生命周期内持续进行。应建立并维护系统，主动收集、文件化和审查生产及上市后阶段与生物学评价相关的信息。当发生以下情形时，需重新审查并更新生物学评价：

1）用户反馈或其他上市后信息提示存在未识别的生物学危害；

2）任何直接或间接接触材料的规格、配方、加工或来源发生变更；

3）加工工艺、初包装或灭菌方式发生变更；

4）储存条件（货架寿命或运输条件）发生变更；

5）预期用途发生变更

这些要求体现了生物学评价作为动态过程的本质——它始于设计开发，贯穿注册申报，延续至上市后监测，在全生命周期内持续保障器械的生物学安全性。