药学CMC视角丨残留溶剂控制策略：从ICH Q3C到中国药典的演进与实践

药品中的残留溶剂，是指在原料药、辅料或制剂生产过程中使用或产生的、未能完全去除的有机挥发性化合物。它们虽在合成工艺中不可或缺，但并无治疗价值，部分溶剂具有致癌、神经毒性或环境危害。因此，如何科学、合理地控制残留溶剂，成为全球药品质量监管的核心议题。

 

一、理念革新ICH Q3C 建立基于风险的科学框架

在ICH Q3C《杂质：残留溶剂的指导原则》发布之前，各国对残留溶剂的控制标准不一，方法各异。ICH Q3C的根本贡献在于，它基于风险评估，将溶剂控制从“统一限量”提升至“分类科学管理”的新阶段。ICH Q3C根据溶剂对人体健康的潜在危害，将其主要分为三类：

第一类

定义：应避免的溶剂，已知或疑似人体致癌物、环境危害物

代表溶剂：苯、四氯化碳等

控制策略：原则上禁用，除非有不可替代的治疗优势

第二类

定义：应限制的溶剂，具非遗传毒性致癌性或神经毒性等

代表溶剂：乙腈、甲醇、四氢呋喃等

控制策略：根据每日允许暴露量（PDE）设定限度

第三类

定义：低毒溶剂，急性毒性低、遗传毒性阴性

代表溶剂：乙醇、丙酮、乙酸乙酯等

控制策略：每日摄入50 mg或更少量时无须论证即可接受

ICH Q3C自1997年至今已更新至R9版本，由专家工作组持续审评新毒理学数据，对溶剂的分类和PDE进行动态修订，体现了科学监管的核心理念。

 

二、路径分化欧美药典的协调策略

在ICH Q3C框架下，全球主要药典逐步实现了与ICH的协调，但路径各有特色。

USP 通则先行，系统整合

•1990年USP22首次引入通则〈467〉，2005年起全面引入ICH Q3C分类与限度。

•凡例5.60.20明确：即使各论未列检测项，所有品种仍需符合残留溶剂要求。

•辅以〈1467〉残留溶剂方法确认验证通则，支持企业在方法选择上的灵活性。

•各论一般不提及残留溶剂测定，除非批准的产品限度超出ICH Q3C限制，或需要控制未在ICH Q3C中列出的溶剂时，才需将该测定纳入各论。

EP 全文引入，强制适用

•1999年起在通则5.4中全文引入ICH Q3C，与通则2.4.24残留溶剂的鉴别与控制配合使用。

•EP引言明确：残留溶剂控制适用于所有原料药与辅料，不论各论是否列明。

•各论中通常不设置残留溶剂检查项，通过通则5.4和相关配套文件进行规范，体现“通则覆盖”原则。

 

三、中国药典的演进从接轨到全面协调

二十余年来，《中国药典》残留溶剂控制策略经历了从简单限量到与ICH接轨，再到全面协调的深刻变革。

1）1995年版-附录Ⅷ P有机残留溶剂量测定法

对7种有机溶剂的残留量作了限制

2）2000年版-附录Ⅷ P有机残留溶剂量测定法

首次与ICH Q3C协调，全面修订了残留溶剂的限度

3）2005年版-附录Ⅷ P残留溶剂测定法

正式采用ICH的指导原则，将残留溶剂进行分类，并推荐顶空毛细管气相色谱法

4）2010年版-附录Ⅷ P残留溶剂测定法

引入校正相对保留时间（RART） 概念

5）2015年版-通则0861残留溶剂测定法

通则编号体系调整，内容与2010年版基本一致

6）2020年版-通则0861残留溶剂测定法

正文部分内容描述更细化，增加了52种溶剂在中等极性色谱柱上的RART数据

7）2025年版-通则0861残留溶剂

核心理念全面接轨ICH Q3C，新增“评估与控制”“残留溶剂的报告方式”等章节，测定方法升级，系统适用性试验要求更详细，明确“无论各品种正文中是否设置残留溶剂检查项，生产企业均应基于本通则的要求”。

 

四、以气相色谱法为主体的检测技术体系

2025年版《中国药典》通则0861进一步强化了气相色谱法的核心地位。系统适用性试验新增了灵敏度、分离度、重复性等详细要求，与ICH Q2验证原则全面接轨。

方法选择上，仍以顶空进样技术为主流，因其样品前处理简单、基质干扰小，适用于多数残留溶剂的检测。针对含氮碱性溶剂、酸性溶剂、高沸点溶剂等特殊情形，通则提供了相应的分析建议（如惰性管路、衍生化、直接进样等），确保方法的适用性与准确性。

 

五、从合规到科学 从接轨到引领

残留溶剂控制的演进，折射出药品质量监管从“终端检验”向“过程控制+风险评估”的深刻转变。随着中国药典2025年版通则0861的全面升级，我国残留溶剂控制策略已实现从国际接轨到自主引领的跨越。

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参考文献：

[1]朱凤昌,崇小萌,杨青,等.ICH Q3C残留溶剂指导原则与中国药典残留溶剂控制策略[J].中国医药工业杂志, 2021(009):052.

[2] 陈旻,伍伟聪,徐昕怡,等. 各国药典标准残留溶剂控制与ICH Q3C协调策略分析[J].医药导报, 2025(44):2.