文献解读 | 高血糖人群代谢检查可预测心功能异常

一、背景介绍

高血糖已成为全球最严峻的公共卫生问题之一，据统计全球成人糖尿病患者已超过5亿，而中国患者人数居世界首位。临床数据显示，糖尿病患者发生心力衰竭的风险是血糖正常者的2–4倍，且心衰往往在无明显冠心病或高血压的情况下发生，提示存在独立于传统危险因素的病理机制，糖尿病相关心衰的发病率仍居高不下，亟需深入理解其背后的生物学机制。已有研究表明，高血糖“伤”心或与代谢相关，比如说高血糖损伤心肌微血管内皮细胞，导致毛细血管密度下降、血流灌注减少、心肌缺血缺氧等。然而这些机制研究尚不完善，哪些具体的代谢通路驱动了心脏功能障碍仍不清晰，传统生物标志物如血糖、血脂等对心衰的预测能力有限，因此开展代谢组学研究，有利于在临床症状出现前识别高风险个体实现早期干预。

 

二、材料方法

研究包含了发现队列与验证队列，发现队列ARIC中包含样本为高血糖1297例，正常血糖1195例，验证队列ECHO-SOL包含了高血糖1611例，正常血糖3556例，样本收集为晨起空腹静脉采血分离血清，然后送样进行代谢检测，相关液相色谱质谱平台分别为Waters ACQUITY UPLC与Thermo Q Exactive HF，相关数据库为实验室自建标准品数据库（>3300个标准品），样本检测中每10个样本进行一次质控检测，相关RAW文件用Metabolon内部软件峰提取、积分、去同位素。数据缺失值以该代谢物最低检出值的一半来进行填补，仅保留检出率≥75%、盲法重复Pearson r≥0.30、CV≤50%的数据，以中位数标准化进行校正批次，对数转换后进行Z-score标准化。生物信息学分析将代谢物映射至KEGG等e，使用MBROLE进行归类，构建代谢物-代谢物相关矩阵，以Cytoscape可视化核心簇，相关富集分析使用Fisher精确检验，背景集为平台检出的全部代谢物，FDR<0.05认为通路显著。统计中横断面分析使用Logistic回归分析单一代谢物与心功能障碍，协变量包括临床各相关信息，同时进行多重检验、前瞻性分析Cox模型、敏感性评估等。

 

三、结果讨论

研究揭示了高血糖人群特异的代谢谱，发现30种代谢物在高血糖组与心功能障碍显著相关，其中13种为氨基酸或其衍生物，比如伪尿嘧啶等，这些代谢物亦与左室质量指数等超声指标呈显著正相关；而在血糖正常组中，发现12种代谢物与心脏功能障碍相关，涉及碳水化合物代谢等，表明无高血糖的心脏功能障碍可能更多由能量代谢失衡和脂质异常驱动。

研究还提示了某些通路具有普适性，在高血糖和血糖正常组中均与心脏功能障碍显著相关。研究发现心脏功能障碍相关的代谢物可显著预测未来心力衰竭风险，在46种与心脏功能障碍相关的代谢物中，24种在调整多变量后仍显著预测心力衰竭风险，比如高血糖组中N-乙酰丝氨酸等，血糖正常组中琥珀酸等，而一些代谢物如N-甲酰甲硫氨酸，在两组中均显著预测心力衰竭风险。独立队列中的验证显示，在高血糖组中代谢物与心脏功能障碍显著相关，效应方向与发现队列结果一致，具有良好的外部有效性。

 

四、研究结论

研究通过检测血清代谢物，揭示出高血糖人群心衰风险由微血管损伤相关代谢紊乱主导，而正常血糖人群则更多表现为能量底物与脂质代谢失衡，并且这些差异可通过血清代谢组学精准识别并预测未来心衰事件。本课题的研究结果提示，血清代谢组可在无临床症状阶段精准识别高风险个体并提前7年预测心衰事件，具有明显临床价值，比如为糖尿病患者提供早于影像与症状、仅需一次采血的个体化预警工具，推动防护策略从单纯控糖转向同时保护微血管，在慢病精准医疗中具有明显转化潜力，可为后续标志物开发与靶点发现奠定基础。

 

五、结果展开

图1. 韦恩图显示高血糖组和血糖正常组中与心脏功能障碍相关的代谢物异同。

 

图2. 代谢通路显示与心功能障碍显著相关的各类代谢物，并按所属代谢通路（氨基酸、脂质、核苷酸、碳水化合物、维生素/辅因子、能量代谢、外源性物质等）进行分类标注。 

A. 显示高血糖人群中与心功能障碍相关的代谢通路及代谢物。  

B. 显示正常血糖人群中与心功能障碍相关的代谢通路及代谢物。

缩写说明：SAH，S-腺苷同型半胱氨酸；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；T6A，N6-苏氨酰基甲酰腺苷。

 

图3. 森林图显示两组（高血糖 vs 正常血糖）中各代谢物与心功能障碍风险之间的比值比（Odds Ratio, OR）及95%置信区间，并标注了交互检验 P 值和 FDR 校正后的显著性水平，直观比较不同代谢物在两组中的效应大小和统计显著性。 

A. 显示高血糖组与血糖正常组中独特代谢物与心脏功能障碍风险的比值比。 

B. 显示在两组中均存在的四种共同代谢物与心脏功能障碍风险的比值比。

 

图4. 森林图显示高血糖组与正常血糖组中，各个代谢物与心力衰竭（HF）发生风险之间的风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间，并标注交互检验 P 值和 FDR 校正后的显著性水平，用于比较不同代谢物在两组人群中对远期 HF 风险的预测效应。

A. 显示高血糖组与血糖正常组中独特的心脏功能障碍相关代谢物与心力衰竭（HF）风险的风险比（HRs）。

B. 显示两种共同的心脏功能障碍相关代谢物与心力衰竭风险的风险比。

 

参考文献：

Yoshida Y, Nguyen NQ, Moon EH. A Metabolomics Study of Cardiac Dysfunction in Hyperglycemia: Findings From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL). Diabetes Care. 2025 Sep 1;48(9):1589-1597. doi: 10.2337/dc25-0730.