文献解读 | 哪些糖尿病易发脑痴？检测氧化脂质可知！

一、背景介绍

根据临床观察，2型糖尿病（T2DM）可以加速认知功能的衰退，显著增加罹患阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险，已有研究表明，这种关联的核心病理之一是脑小血管病，在高血糖患者中，代谢紊乱损害血管内皮功能，导致小血管病变，在脑部影像可表现为白质高信号、血管周围间隙扩大等，这些都是认知功能下降和痴呆发生发展的表现。然而，尽管T2DM与痴呆之间的联系已被证实，但驱动这一过程的具体分子机制尚不完全清楚，基于已有研究积累，临床开始关注血液中氧化脂质信号检测，期望通过组学手段，来揭示神经退行性疾病患者中，血液中亚油酸衍生的代谢物比率是否与之相关，在血糖控制不佳的糖尿病患者中，较高的代谢物比率是否会表现出对大脑的显著负面影响等。

 

二、材料方法

研究招募了453名参与者，临床诊断为阿尔茨海默病/轻度认知障碍、额颞叶痴呆、帕金森病、脑血管病或肌萎缩侧索硬化症患者，分为血糖正常、糖尿病前期、2型糖尿病三组，收集空腹静脉血样本，用于氧化脂质检测等，进行神经心理学评估和脑部MRI扫描。研究主要靶向检测氧化脂质，采用固相萃取法从血浆中提取氧化脂质，基于超高效液相色谱-串联质谱平台对四种目标氧化脂质进行精确定量，具体包括9(10)-EpOME、12(13)-EpOME，9,10-DiHOME、12,13-DiHOME；神经影像学通过脑部MRI获得，使用ONDRI标准化流程，量化各类组织和病灶的体积，比如ePVS、WMH等；认知评估采用标准化心理学测验，复合分数标准化换算；同时收集临床相关协变量，比如年龄、性别、BMI、抑郁症状、APOE基因状态等。对数据处理使用了多模态数据整合，对非正态分布的连续变量进行了对数转换，组间比较使用ANOVA等，多元线性回归用于评估代谢物与脑功能联系，多重比较采用Bonferroni校正，效应值定位使用Johnson-Neyman区间分析，所有分析均使用R语言完成。

 

三、结果讨论

研究发现，2型糖尿病（T2DM）患者的亚油酸衍生可溶性环氧化物水解酶（sEH）代谢物比率（DiHOME/EpOME）虽整体较低，但其与脑小血管病（SVD）、脑萎缩及认知功能的关联受血糖控制水平（HbA1c）的显著调节，即亚油酸-sEH通路二醇/环氧比值与脑损伤的关系由血糖决定。在HbA1c升高的T2DM患者中，更高的DiHOME/EpOME比率与更大的白质高信号体积、更低的全脑及颞叶等区域脑实质分数（BPF）以及更差的记忆表现显著相关，而这些关联在血糖正常或糖尿病前期个体中不存在或呈相反趋势。研究结果提示，高血糖环境产生了sEH通路的神经血管毒性，使其成为连接T2DM代谢紊乱与脑损伤的关键分子桥梁，提示sEH可能是治疗糖尿病相关认知障碍的潜在靶点。

 

四、研究结论

研究揭示了T2DM与认知障碍的关键机制，解释了高血糖如何将代谢紊乱转化为神经血管损伤，阐明了糖尿病相关痴呆的病理生理，提示了DiHOME/EpOME可能成为评估糖尿病患者脑健康风险的标志物和靶点。研究提示利用高通量质谱检测外周血氧化脂质的巨大价值，通过实施这些液态活检，临床医生有望识别出那些血糖控制不佳，面临更高脑损伤和认知衰退风险的T2DM患者，能够无创获知体内潜在的血管炎症和神经毒性状态，实现早期风险分层和精准干预。

 

五、结果展开

图1. 显示全体受试者中血管周围间隙（PVS）体积与氧化脂质之间关系。

 

(A). 显示PVS与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(B). 显示PVS与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间的关联。

简写：DiHOME，二羟基十八碳单烯酸；EpOME，环氧十八碳单烯酸；PVS，血管周围间隙。

 

图2. 显示正常血糖、糖尿病前期或2型糖尿病（T2DM）人群中，脑小血管病（SVD）标记与氧化脂质之间关系。

(A). 显示SVD与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(B). 显示SVD与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间关联。

注释：正常血糖组的标准化回归系数及95%置信区间以蓝色表示，糖尿病前期为绿色，T2DM为红色。SVD，脑小血管病；T2DM，2型糖尿病；WMH，白质高信号。

 

图3. 显示正常血糖（蓝色）、糖尿病前期（绿色）及T2DM（红色）人群中，全脑脑实质分数（BPF）与氧化脂质之间关系。

 

(A). 显示全脑BPF与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(B). 显示全脑BPF与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间关联。

 

图4. 显示正常血糖（蓝色）、糖尿病前期（绿色）及T2DM（红色）人群中，区域脑实质分数与氧化脂质之间关系。

 

(A). 显示区域BPR与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(B). 显示区域BPF与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间关联。

 

图5. 显示正常血糖（蓝色）、糖尿病前期（绿色）及T2DM（红色）人群中，执行功能或记忆与氧化脂质之间关系。

 

(A). 显示执行功能与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(B). 显示执行功能与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间关联。

(C). 显示记忆与9,10-DiHOME/9(10)-EpOME比值之间关联。

(D). 显示记忆与12,13-DiHOME/12(13)-EpOME比值之间关联。

 

参考文献：

Ryoo SW, Lin WZ, Magliocco A, Ruthirakuhan M, Wong YY, Perfetto SE, Huang C, Anita NZ, Arnott SR, Lang AE, Symons S, Hegele RA, Goubran M, Ramirez J, Ottoy J, Rabin JS, MacIntosh BJ, Lanctôt KL, Liang N, Cogo-Moreira H, Taha AY, Swardfager W; ONDRI Investigators. Metabolic and vascular contributions to dementia: Soluble epoxide hydrolase-derived linoleic acid oxylipins and glycemic status are related to cerebral small vessel disease markers, atrophy, and cognitive performance. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70718.