复杂制剂质量研究｜采用差示扫描量热法（DSC）助力药物多晶型研究与制剂处方开发

在药物研发过程中，超过80%的活性成分（API）及其制剂以固态形式存在，其晶型、纯度、稳定性等固态性质直接影响药物的溶解性、生物利用度及最终产品的质量。差示扫描量热法（DSC）作为一种高效、灵敏的热分析技术，能够动态监测药物在受热过程中的能量变化，为药物多晶型筛选、处方相容性研究、工艺优化及法规申报提供关键数据支持，是药物研发中不可或缺的“热力学眼睛”。

华测医药CMC服务现配备高性能差示扫描量热仪，可提供专业的DSC检测与咨询服务，涵盖药物多晶型研究、玻璃化转变温度测定、药物-辅料相容性评价、制剂处方开发及专利支持等多个方向，助力药物研发全过程的热行为解析与决策优化。

 

一、什么是DSC？

 

 

差示扫描量热法（DSC）是一种通过测量样品与参比物在程序控温过程中的热量差，来研究物质热特性的分析技术。它能够精准检测诸如熔融、结晶、玻璃化转变、分解等多种热事件，并提供相应的温度、焓值等定量参数，是药物固态性质表征的核心手段之一。

 

二、案例揭秘：DSC如何助力药物研发与质量控制

 

 

案例一：DSC在晶型研究中应用

背景：同一API可能以多种晶型存在，不同晶型在溶解度、稳定性及生物利用度上可能存在显著差异，直接影响制剂性能与专利保护。DSC为药物晶型的筛选、稳定性评估及知识产权保护提供了快速、可靠的热力学依据。

应用总结：

晶型快速筛查：通过对不同结晶条件（如不同溶剂、冷却速率等）的API样品进行DSC扫描，可根据熔融吸热峰的熔点与熔融焓差异，快速区分不同晶型。DSC提供的精确熔点和熔融焓是该晶型独一无二的“热指纹”，是专利申请书中的核心数据，也是证明药物物质具有一致固态形式的必备证据【见下文案例】。

晶型转化行为研究：采用循环加热-冷却程序，可模拟制剂工艺中的热历史，观察熔体冷却时的结晶行为及二次加热时的转晶现象，评估晶型之间的相互转化关系及动力学稳定性。

晶型纯度分析：利用Van’t Hoff方程对熔融峰进行拟合，可半定量评估晶型纯度。杂质或其他晶型的存在会导致熔融峰变宽、熔点降低。

以下实例描述采用DSC法对某化合物的10种晶型进行表征，根据DSC曲线中不同的脱溶剂峰、转晶峰等，有效鉴别出不同晶型。

 

图1. 某化合物溶剂合物晶型DSC检测图谱

（A: 晶型3; B: 晶型4a; C: 晶型4b; D: 晶型5; E: 晶型6; F: 晶型7）

图2. 某化合物不含溶剂晶型DSC检测图谱

（A: 晶型1; B: 晶型8; C: 晶型9）

 

从DSC扫描结果看出，晶型1和晶型9无脱溶剂峰，而晶型8在75~ 90℃之间有1 个小脱溶剂峰，在95~110℃之间有1 个转晶峰。溶剂合物除晶型3外，均在不同温度有脱溶剂峰，这与溶剂的沸点有关，同时也反映了化合物与溶剂分子之间作用力的强弱；晶型6 和晶型7存在转晶放热峰，分别在125~145℃和110~140℃，表明晶型6和晶型7在高温下会发生晶型的转变。

 

案例二：DSC在制剂处方开发中应用

背景：药物制剂开发过程中，处方配伍的合理性直接影响产品的稳定性与疗效。API与辅料之间若存在不相容，可能导致晶型转变、降解物产生或溶出异常，进而影响药品质量与安全。DSC技术能够在研发早期快速识别潜在的相互作用，为处方筛选与优化提供关键依据。

应用总结：

药物辅料的相容性研究：将API与候选辅料按一定比例物理混合后进行DSC测试。对比混合物与纯组分DSC曲线，观察是否存在熔融峰的消失、出现、位移或峰形变化。上述变化可能暗示共熔、络合物形成或化学反应，为处方筛选提供早期预警【见下文案例】。

药物制剂的开发：DSC可用于指导制剂工艺优化与处方设计。例如，在固体分散体的开发中，DSC可测定药物-聚合物体系的玻璃化转变温度（Tg），评估无定形药物的物理稳定性。通过分析不同比例混合物的熔融行为，可绘制相图，估算药物在聚合物载体中的表观溶解度，为提升难溶性药物溶出度提供关键参数。

中药鉴定及制剂中应用：同种物质的热图谱基本一致，但各种不同物质的热图谱则各有各的特征峰形。根据DSC 熔融曲线上不同的表征，建立谱图，可快速、准确、可靠的鉴别中药，良好得保障了中药药效。

以下实例描述采用DSC法考察阿魏酸哌嗪原辅料相容性，部分DSC图谱如下，中a 为阿魏酸哌嗪原料药的DSC 曲线，b 为辅料的DSC 曲线，c 为阿魏酸哌嗪原料药与辅料混合物的DSC 曲线。

阿魏酸哌嗪与玉米淀粉、预胶化淀粉、淀粉、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、糊精、滑石粉、蔗糖等辅料混合后DSC 峰形、峰位没有发生明显的变化。而阿魏酸哌嗪与乳糖混合后DSC 峰形、峰位发生明显变化，并伴有熔融分解的现象，阿魏酸哌嗪与硬脂酸镁混合后DSC 峰位没有变化但峰形较阿魏酸哌嗪明显变小，相位变化吸收的能量降低。进一步分析，阿魏酸哌嗪具有哌嗪仲胺基和酚羟基，乳糖中的杂质含有醛基集团，可能与阿魏酸哌嗪发生反应，从而在DSC 图谱上表现为峰形、峰位的显著变化。

 

阿魏酸哌嗪/羧甲纤维素钠混合物的DSC 曲线

阿魏酸哌嗪/淀粉混合物的DSC 曲线

阿魏酸哌嗪/乳糖混合物的DSC 曲线

阿魏酸哌嗪/硬脂酸镁混合物的DSC 曲线

 

三、华测医药服务能力

基于先进的DSC平台，可以提供以下药物热分析服务：

• 多晶型研究：晶型筛查、转晶行为分析、晶型稳定性与纯度评估。

• 玻璃化转变温度测定：用于无定形药物及制剂物理稳定性预测。

• 药物-辅料相容性筛选：快速评估处方组分间相互作用。

• 制剂处方开发支持：相行为分析、溶解度估算。

• 专利与法规支持：提供晶型“热指纹”数据，支持专利申报与CTD资料撰写。

 

四、结语

DSC技术以其高灵敏度、动态监测能力和丰富的信息输出，在药物研发与质量控制中扮演着不可替代的角色。从早期晶型筛选到后期处方定型与法规申报，DSC提供的精准热力学数据是确保药物效能、安全性与质量可控的关键。通过与其他分析手段（如TGA、XRPD）联用，还可进一步获取更全面的药物固态性质信息。华测医药致力于结合专业经验与先进平台，为客户提供深度、可靠的热分析解决方案与数据解读。

如有相关检测与研发合作需求，敬请垂询。

 

参考文献：

[1]艾笑羽,刘曚晗,王路锋,等.化合物CP0119的多晶型研究[J].中国新药杂志,2021,30(11):1022-1030.

[2]袁媛,陈礼峰,周震宇.基于差式扫描量热法的阿魏酸哌嗪片原辅料相容性研究[J].中国药物评价,2021,38(06):518-521.