聚焦CRO｜关注生物类似药：非临床安全性评价的设计思路与关键要素

生物类似药（Biosimilars）是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

近年来，生物类似药作为原研生物药的“高仿版”，正加速进入中国市场。它们不仅能显著降低患者用药负担，还能促进医药产业高质量发展。但与化学仿制药不同，生物类似药不能简单的“复制粘贴”--由于其分子结构复杂、生产工艺敏感，即使微小差异也可能影响安全性和有效性。与化学仿制药不同，生物药分子结构复杂、生产工艺敏感，即使细微差异也可能影响安全性和有效性。因此，监管机构要求开展非临床安全性评价，不是重复验证已知毒性，而是精准排查“相似性之外的意外风险”。

 

一、为什么必须做非临床？“相似≠相同”

生物类似药的分子结构、糖基化修饰、杂质谱等均可能与原研药存在微小差异。这些差异可能引发：

• 新的免疫原性风险

• 毒性增强或减弱药

• 效波动（过强/过弱）

非临床研究的核心目的：通过科学设计，验证“差异是否影响安全性”，而非“证明原研药安全”。

 

二、一般考虑

非临床比对试验研究应先根据前期药学研究结果来设计。对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异的，可仅开展药效动力学（PD）、药代动力学（PK）和免疫原性的比对试验研究。对体外药效、药代和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，应进一步开展体内药效和毒性的比对试验研究。

比对试验的研究方法和检测指标应采用适宜的方法和技术，首先考虑与参照药一致。对采用其他技术和方法的，应提供依据。

生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。

对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

 

三、NMPA核心原则“能简则简，该做必做”

根据《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》第6部分，非临床评价采用“基于相似性证据的减免策略”，而非强制要求全套试验：

评价原则	具体要求
以质量相似性为基础	药学比对（理化特性、活性、杂质等）高度相似 → 可大幅减免动物试验。
聚焦风险点	仅针对潜在差异（如杂质、糖基化）开展针对性研究，避免“一刀切”。
符合3R原则	严格遵循“替代、减少、优化”，杜绝不必要的动物使用。

 

四、什么情况下可以减免？

满足以下条件，可不开展重复给药毒性试验：

• 药学比对高度相似：理化特性、生物学活性、杂质谱等与原研药无差异或差异极小；

• 作用机制明确：无特殊安全性担忧（如无细胞因子风暴、无肝毒性信号）；

• 临床人群一致：拟用人群与原研药完全相同；

• 无新辅料/新给药途径：如原研药为静脉注射，类似药保持相同途径；

• 关键提示：减免不等于“不做”，而是基于扎实的药学数据，科学决策。

 

五、什么情况下必须做？关键设计要点

当存在以下任一情况，需开展非临床安全性评价：

1、存在质量差异

例：电荷异质体比例偏高、聚集体略多、糖基化谱偏移。

设计要点：

• 选择药理活性种属（如食蟹猴）；

• 设置参照药平行对照组；

• 直接比较毒性反应差异。

2、作用机制复杂或有特殊风险

例：靶向免疫检查点（PD-1/PD-L1）、细胞因子类药物。

设计要点：

• 聚焦机制相关毒性（如免疫细胞变化、感染风险）；

• 选择与原研药一致的动物模型。

3、改变给药途径或剂型

例：原研为静脉注射，类似药改为皮下注射。

设计要点：

• 增加局部耐受性试验（注射部位刺激性）；

• 评估途径改变对药代/药效的影响。

4、免疫原性风险较高

设计要点：

• 在毒性试验中同步检测抗药抗体（ADA）；

• 分析ADA对暴露量（AUC/C_max）和毒性终点的影响。

 

六、试验设计核心原则

项目	关键要求
动物种属	优先选择药理活性种属，与原研药一致；若需替代，需充分论证
剂量选择	覆盖临床暴露量，包含生物活性效应剂量及更高剂量
给药周期	至少4周（需足够时间监测毒性/免疫反应）
对照组设置	必须含原研药平行对照组（非安慰剂）
指标设计	重点关注与临床药效相关的指标（如PD/药效）+ 毒代动力学 + 免疫原性

重要提示：不是看“有没有毒性”，而是看“类似药是否比原研药毒性更大”。

 

七、非临床研究和评价

项目	关键要求
药效动力学	选择有代表性的批次，对关键活性进行比对，尽可能与参照药一致。
药代动力学	选择相关动物种属开展单次给药（多个剂量组）和重复给药的药代比对试验研究；单次给药药代试验应单独开展；重复给药的药代试验可结合在PK/PD或重复给药毒性试验中进行。
免疫原性	技术和方法尽可能与参照药一致，抗体检测包括筛选、确证、定量和定性；研究剂量和时间相关性，必要时进行交叉反应测定，可结合在重复给药试验中进行。
重复给药毒性试验	选择相关动物种属；至少4周应足够长以检测毒性和免疫反应；应开展毒代动力学研究；参照药如有多种给药途径必要时应分别开展研究。
其它毒性试验	对药学及非临床比对试验研究显示差异且不确定影响的应针对性开展毒性试验。

 

结语

生物类似药的非临床安全性评价，不是“为了做实验而做实验”，而是用科学设计精准识别风险。质量相似性是起点，风险聚焦是核心，患者安全是终点。当药学数据充分证明“精准相似”，非临床试验的“减法”才能真正为研发提速，为患者减负。

 

参考资料：

国家药品监督管理局.《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》. 2015年.