药学CMC视角丨局部外用仿制药的IVRT/IVPT，技术要点和难点

近年来，随着皮肤局部外用仿制药研发热度的持续升温，如何科学评价仿制药与参比制剂的质量等效性，成为研发企业关注的核心问题。目前，国内外监管机构（NMPA、FDA、EMA）均逐步明确了以 Q1（处方组成）/ Q2（处方用量）/ Q3（微观结构特性）等同性为核心的评价思路。其中，体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）作为Q3等同性研究的关键技术手段，已成为局部外用制剂生物等效性豁免和注册申报的重要科学依据。本文从实战视角，拆解IVRT与IVPT的技术要点与常见误区。

 

一、先厘清IVRT和IVPT概念

这是最基础也最容易被混淆的一对概念。

• IVRT：药物从制剂中释放的能力，用合成膜考察释放速率，反映处方和工艺的微观结构（Q3）是否一致。
• IVPT：释放后的药物穿过皮肤的能力，用离体人皮/猪皮等考察渗透速率和总量，直接支撑生物等效性判定。

一个比喻：IVRT是药物愿不愿意离开制剂，IVPT是药物能不能穿越皮肤屏障。前者是后者的前提，但两者不能互相替代。

监管机构	指导原则	文件性质
EMA	Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products（2025.04）	生效版
FDA	In Vitro Release Test (IVRT) Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs（2022.10）	草案
	In Vitro Permeation Test (IVPT) Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs（2022.10）	草案
	Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs（2026.03）	正式版
CDE	《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》（2025.06）	试行版

提醒：不同地区指南在等效评价框架层面正趋于一致，但实验设计与限度参数仍存在差异。CDE撰文强调，所用方法与限度交叉使用是半固体仿制药注册申报药学研究中的常见问题，例如IVPT采用FDA方法但套用EMA限度（或反之）。应保持方法、终点、限度与所选指南体系一致。

 

二、IVRT核心要点

方法开发阶段，最容易踩坑的几个要素包括：

膜材筛选：不是随便选一张膜就行。需考察不同材质（混合纤维素酯、尼龙、聚醚砜等）和孔径，同时提供药物与膜的相容性、吸附性数据，以及每种膜的释放速率线性和精密度。

接收介质：常用pH 5~7的缓冲液-醇多元混合体系，核心是满足漏槽条件，并提供药物溶解度和稳定性数据。

参数设定：试验时间应充分反映稳态释放动力学，至少5个采样点，采样时长至少4小时；实际采样时间偏差应在预定时间的±15分钟或±2%中取较小者；采用伪无限上样，上样量一致性±5%；扩散池搅拌通常为600 rpm。

方法验证阶段：应围绕设备确证、膜确证、接收介质取样确证、环境控制、线性与范围、精密度和重现性、剂量消耗、区分力、耐用性等开展，具体接受标准按指导原则执行。其中“区分力”是审评关注的重中之重：方法应能区分不同处方或工艺变更，释放速率随药物浓度变化而变化，且与浓度呈比例。没有区分力的IVRT方法，等同于无效数据。

 

三、IVPT核心要点

IVPT的复杂程度远高于IVRT，核心难点集中在以下几个方面：

皮肤模型的选择：近期CDE在仿制药共性问题答复中强调：在开展IVPT研究时，建议首选离体人类皮肤作为IVPT皮肤模型，次选与人类皮肤相似的皮肤模型。选择离体人皮应明确来源、部位、厚度、储存条件；若用动物皮需充分论证其与人体皮肤的渗透性相似性。

屏障完整性测试：试验前后需检测，方法包括TEWL、电阻法等。一个容易被忽视的要点是：测定方法不应不可逆地改变皮肤完整性，接受标准需能区分屏障受损的皮肤切片。

接收介质：需确认与皮肤的相容性，提供药物溶解度和稳定性数据。对于疏水性药物，可添加0.1%~0.2% Oleth-20，但不建议使用有机溶剂，以免改变皮肤渗透性。

方法验证：方法验证应涵盖设备确证、皮肤模型确证、接收介质取样确证、环境控制、渗透曲线和范围、精密度和重现性、剂量消耗、区分力、耐用性等。皮肤模型确证应关注角质层屏障完整性和皮肤厚度。特别需要关注质量平衡与皮肤分布：通常应研究皮肤中药物含量和接收介质中总累积渗透量，必要时还需评估角质层、活性表皮层和真皮层中的药物量及总质量平衡。这一项常被忽视。

 

四、等效判定

IVRT等效：采用非参数法，T与R各6个扩散池，计算36个T/R斜率比值的90%CI，若在75%~133.33%范围，则通过第一阶段测试；若不合格，可追加至第二阶段（324个比值）。

IVPT等效：采用SABE（参比制剂供体内变异  时）或ABE（ 时）法，对Jmax（最大通量）和AMT（总累积渗透量）进行统计分析。ABE法要求几何均值比的90% CI在80%~125%；SABE法则需同时满足置信区间上限条件和点估计值在80%~125%范围内。

 

五、华测医药：让复杂研究变得可控

华测医药严格遵循NMPA 2025年指导原则及参考国外最新指导原则要求，提供从方法开发、验证到正式BE研究的全流程IVRT/IVPT服务：

• 高精度扩散池系统： Franz池，精准控温控速
• 离体皮肤模型：人皮/猪皮，严格屏障完整性质控
• 高灵敏分析：LC-MS/MS配套分析设备齐全
• 专业统计：SABE/ABE等效性计算，完整报告撰写
• 注册支持：协助申报资料撰写，加速审评