文献解读 | 基于代谢组学的衰老时钟，重新定义“年龄”

 

在全球范围内，人口正在迅速老龄化，人类的平均寿命也得到了提高。但是，人类的健康寿命，即在日常生活中，人们健康自理的状态下生存的平均年龄并没有增加。

 

 

衰老是一种增龄伴随的器官生理性衰退的过程，会影响全身不同器官，进而引发疾病，是罹患心脏病、神经退行性疾病和癌症的最大风险因素。随着人口老龄化压力增大，衰老相关疾病的防治成为亟需突破的科学问题。

衰老最明显的特征，比如有肌肉衰弱和头发花白，自古以来就被用来评估一个人的生理年龄。

 

  图1 基于组学的衰老时钟 

 

然而，随着现代生物医学的出现，利用细胞和分子生物学来评估生理年龄，已经成为理解衰老的现代科学框架，在一定程度上引领了基于组学（高通量基因组学、蛋白质组学和代谢组学等）的衰老时钟的发展，以至于可以将随着衰老而发生的分子变化整合到生理年龄的综合测量中。

近年，美国加州大学的一项研究提出了使用健康人体受试者脑脊液代谢组学的年龄预测模型，并发现代谢物和脂质数据通常能够预测10年内的实际年龄。

同时，将预测模型在一组 阿尔茨海默病 和 帕金森病 受试者的队列中进行验证，发现了预测误差的增加，也就说明了与年龄相关的疾病与代谢组学和年龄之间的关系有所不同。

这项工作首次使用脑脊液质谱分析提出年龄的多元预测代谢组学和脂质组学模型，促进基于组学的衰老研究与衰老生物标志物的分析与解释。

 

图2 示例文献

 

该研究收集了198例脑脊液样本供于分析，包括85例健康受试者、57例阿尔兹海默症（AD）受试者和56例帕金森（PD）受试者。

其中，85名健康受试者的年龄范围为20岁到86岁，中位数为56岁，而AD和PD受试者的年龄范围为35岁到88岁，中位数为67岁。

并分别制备了靶向与非靶向等4种不同代谢谱分析检测的数据用于分析。

年龄预测模型构建前的步骤：数据预处理，例如漂移校正，然后是缺失值填充、PCA分析等，如下图显示利用PCA和PLS-DA对数据进行组合分析的结果，可以对数据进行性别和年龄分离。x轴为PCA的第一个主成分，以区分年龄，而y轴显示与x轴正交的空间上的第一个PLS成分，以区分性别。

图3  PCA/PLS-DA联合分析

 

模型构建使用高斯弹性回归网络，并使用交叉验证进行参数调优。

研究中，分别在4种不同代谢组学数据集上，训练了不同的年龄预测模型，发现预测的平均绝对误差（MAE）从7岁到13岁不等，且非靶向代谢组学数据集的误差最小。

下图显示了与 AD/PD组年龄相匹配的健康被试组 和 AD/PD被试组 的预测结果进行比较，其中，健康被试组的预测为R²0.68，均方根误差（RMSE）为7.75，MAE为6.56，可以发现AD/PD被试组的预测结果降低，其中R²下降50%，RMSE增加30%，MAE增加18%。

 

图4 非靶向代谢组学预测结果

 

同时，研究发现，在使用靶向代谢谱分析构建的模型中，黄嘌呤、犬尿氨酸、肉碱、羟基吲哚乙酸和胱氨酸的增加是提高年龄预测结果的最大贡献者，而4-氨基丁酸、丝氨酸和尿苷浓度的增加是降低年龄预测结果的最大贡献者。

该项研究基于脑脊液代谢组学和机器学习构建了衰老时钟，用于对整个生物体的生物年龄进行估计，并通过模型分析和解释了对年龄预测影响较大的生物标志物，这对推动衰老研究及精准医疗策略开发方面有着重要作用。

高通量基因组学、蛋白质组学以及代谢组学等方法可以对成千上万的表观遗传标记、转录本、蛋白质和代谢物进行表征和定量，并可以在分子水平上揭示复杂生物体随年龄发生的整体变化。

在未来，可以充分利用多组学数据，开发出更稳健的年龄估计器，促进对生物学的理解，并提高开发精确医疗及诊断技术的希望。

 

        参考文献

[1] Hwangbo N, Zhang X Y, Raftery D, et al. A Metabolomic Aging Clock Using Human Cerebrospinal Fluid [J]. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 2021,77(4): 744-754. DOI: //doi.org/10.1093/gerona/glab212.
[2] Rutledge J, Oh H, Wyss-Coray T. Measuring Biological Age Using Omics Data [J]. Nature Reviews Genetics, 2022. DOI: //doi.org/10.1038/s41576-022-00511-7.

内容整理 | 扈晨媛文案编排 | 张惠洋发布审核 | 张圆圆