聚焦CRO｜细胞基因治疗产品安全药理学研究的考量

细胞与基因治疗（CGT）产品是指利用活细胞、遗传物质（如基因、核酸）或经过基因修饰的细胞，直接干预疾病根源的一类创新疗法。与传统药物作用于蛋白质或信号通路不同，CGT旨在修复、替换、调控或增强人体细胞功能，以达到治疗或治愈疾病的目的。其核心分为两大类：细胞治疗（如干细胞移植、CAR-T细胞疗法）通过输入功能正常的细胞来替代或增强受损组织；基因治疗（如基因替代、基因编辑）则通过递送功能性基因或编辑缺陷基因，纠正遗传错误或调节基因表达。CGT尤其适用于传统疗法无效的遗传性疾病、某些癌症、罕见病及退行性疾病，代表了精准医疗的前沿方向。其开发需突破制造工艺、递送技术、长期安全性等挑战，并受到严格监管。

 

一、产品特性决定风险基础

 

 

细胞基因治疗（CGT）产品其独特的作用机制——如外源基因导入、基因编辑、细胞体内存活与分化——也带来了传统小分子药物所未有的安全风险。因此，对其安全药理学（旨在发现对心血管、中枢神经和呼吸等主要器官系统潜在不良影响）的研究，需遵循一套基于风险、高度个性化的评估策略，而非僵化的标准方案。

 

二、监管框架与基于风险的策略

 

 

全球监管机构的指导原则均体现了这一核心理念。中国国家药品监督管理局（NMPA）的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》均强调采用“基于风险的评价策略”。欧洲药品管理局（EMA）在2025年的指南中也明确指出，研究性先进治疗医药产品（ATMP）并非常规需要安全药理学数据，仅当预期对主要生命功能有潜在影响时才需提供。这些原则共同指出，评估需综合考虑产品特性（如导入基因作用机制、载体类型、细胞来源与修饰情况）、生物分布（体内分布与蓄积部位）、给药途径（局部或全身）及临床适应症等因素：

作用机制：导入的基因或回输的细胞是否可能直接影响心血管、中枢神经或呼吸系统功能。

生物分布：产品是否分布或蓄积于关键生命器官（如心、脑、肺）。

给药途径与临床适应症：脑内给药需重点关注CNS；治疗心脏或呼吸系统疾病，或适应症本身涉及这些关键系统的，需针对性评估。

产品组分：新的载体、辅料或表达产物可能带来未知风险。

三、上市产品案例的经验与启示

 

基于对已上市细胞与基因治疗产品的回顾性分析，我们看到科学决策在安全药理学研究中的精准导航。根据不同产品的特性，进行差异化考量。

 

在细胞治疗领域，多数免疫细胞产品因其易引发免疫排斥，或局部给药暴露量低，常豁免专门的安全药理学研究。然而，当产品在心脏、肺脏等关键器官有明显蓄积，或适应症直接关乎核心生理功能时——如异体间充质干细胞Ryoncil，或治疗心力衰竭的自体细胞疗法HeartSheet——针对性的安全研究便不可或缺。

 

基因治疗产品同样遵循此理：脑内给药的Upstaza需评估中枢神经系统影响，全身分布广泛的Imlygic则进行了全面研究。值得注意的是，寡核苷酸药物因其化学特性，通常需完成全套核心安全药理试验。

 

这种基于科学和风险的差异化策略，既确保了患者安全，又避免了不必要的动物试验，为创新疗法开辟了兼顾科学与伦理的审评路径。

 

四、研究实施的考量与方法

 

 

研究设计需紧密结合产品特点：

整合研究

多数情况下，安全药理学终点（如FOB观察、心血管和呼吸功能监测）可整合在一般毒理学试验中一同进行。例如，在食蟹猴毒性试验中同步监测呼吸和心血管功能指标，或在大鼠试验中采用功能观察组合（FOB）评估中枢神经系统功能。案例显示，无论是核酸药物（LW2535注射液）、干细胞（LW2541细胞注射液）还是免疫细胞（如NK细胞、CAR-NK细胞），整合研究均被证明是可行且有效的。

独立研究

当整合研究无法充分评估风险，或产品存在特定靶器官功能影响担忧（如肝、肾功能）时，需考虑开展独立的安全药理学研究。

模型选择

动物模型的相关性是关键挑战。若缺乏药理相关物种，需阐明理由，并尽可能利用体外模型、计算机模拟或替代性体内模型进行评估。

关注特殊风险

对于寡核苷酸药物，虽hERG风险通常较低，但仍需关注其靶生物学或脱靶效应可能带来的潜在心脏影响。

 

总结

综上所述，CGT产品的安全药理学研究绝非“一刀切”，其决策是一个复杂的多维度风险评估过程。核心在于遵循“基于风险、逐案分析、综合评估”的原则，紧密结合产品本身的技术特征、临床用途以及现有的非临床和临床证据，做出最科学的判断，以确保在推动创新疗法上市的同时，充分保障受试者的用药安全。

参考文献

[1]Zequn Zheng, Yongfei Song When HERG-caused LQT2 encounters antisense oligonucleotide: is exon 6 skipping therapy plausible? [J] Pharmacology of Ion Channels and Channelopathies. Front. Pharmacol., 21 March 2025 Volume 16 - 2025 doi.org/10.3389/fphar.2025.1535259

[2]M. ErikssonFaelker , Stefanie Zimmermann , Katrin Partikel , Mira Pavkovic , Isabelle Genvresse , Yunlong Shi , Clara Lemos , Philipp Cromm , HerbertM. Himmel , Klaus Linz , Clemens-Jeremias vonBuehler , Martha Ingola , Heidrun Ellinger-Ziegelbauer , Jennifer Sander , Michael Berlin , Matthias Voemel, Derisking strategy to mitigate off-target liability at hERG for a targeted protein degrader doi.org/10.1016/j.vascn.2025.107864

[3]CDE.《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（试行）》. 2024.

[4]CDE.《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》. 2021.

[5]耿兴超 等. 细胞和基因治疗产品整合位点研究进展. 中国药物警戒. 2025.

[6]FDA. Nonclinical Safety Assessment of Oligonucleotide-Based Therapeutics. 2024.

[7]医药魔方. 中国细胞与基因疗法（CGT）研发趋势. 2025.

[8]PMC. On-target off-tumor toxicity of CLDN18.2-directed CAR-T cells. 2025.

[9]Drug Safety. 细胞与基因治疗中的药物警戒新挑战. 2025.

[10]Guideline on quality,non-clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trails.20 January 2025 EMA/CAT/22473/1025

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