聚焦CRO丨浅谈抗Aβ淀粉样蛋白单克隆抗体的药物非临床研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年及老年前期。随着全球人口老龄化加剧，AD已成为严重威胁公共健康的重大疾病之一。

目前AD的发病机制尚不完全清楚，但最为广泛接受的假说是“β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）级联假说”。该假说认为，Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和认知功能障碍的始动因素。Aβ在大脑神经元间异常聚集形成的斑块具有神经毒性，进而引发一系列病理变化。

近年来，靶向Aβ的单克隆抗体药物在AD治疗中取得了重要进展。全球范围内已获批上市的抗Aβ单抗药物主要包括Aducanumab（阿杜那单抗）、Lecanemab（仑卡奈单抗）和Donanemab（多奈单抗）。其中，最早获批的阿杜卡单抗，仑卡奈单抗和多奈单抗是目前国际临床应用的主流选择。本文将对Lecanemab和Aducanumab药物非临床研究开展描述。

本文旨在系统梳理和比较这两种药物的非临床研究策略与内容，分析其在药理学、毒理学、药代动力学等方面的研究设计与科学考量，为相关药物的研发与评价提供参考。

 

一、药物概况与作用机制

项目	Aducanumab	Lecanemab
抗体类型	全人源IgG1单克隆抗体	人源化IgG1单克隆抗体
靶点	Aβ斑块（尤其可溶性寡聚体及不溶性纤维）	Aβ原纤维（尤其可溶性寡聚体）
适应症	阿尔茨海默病（确诊Aβ病理）	早期阿尔茨海默病 （轻度认知障碍及轻度痴呆，Aβ病理确诊）
作用机制	清除Aβ斑块，延缓认知功能衰退	抑制Aβ寡聚体形成与沉积，减缓疾病进展

 

二、非临床研究策略与内容比较

01 药理学研究

（1）体外研究

Aducanumab：

•抗体与Aβ的选择性结合及表位识别；

•抗体12F6A的功能特性（抑制Aβ聚集、解聚已形成的纤维等）。

Lecanemab：

•对Aβ寡聚体/原纤维的高亲和力；

•抑制Aβ诱导的神经毒性；

•阻断Aβ片层结构形成。

（2）体内研究

Aducanumab：

•在Tg2576转基因小鼠模型中验证抗体CH12F6A的疗效；

•抗体脑穿透能力及靶向结合能力评估；

•免疫治疗对钙稳态的恢复作用。

Lecanemab：

•脑微出血风险评估。

•Tg2576小鼠免疫原性及药效学研究；

•抗体对Aβ沉积的清除作用；

02 安全药理学

两种抗体均未单独提交安全药理学研究，而是在重复给药毒性试验中整合评估：

Aducanumab：在4周食蟹猴毒性研究中，对ECG、呼吸、神经系统未见不良影响；

Lecanemab：在4周及39周猴毒性研究中，心血管、呼吸、中枢神经系统功能均未见异常。

评价：该策略符合ICH S7A/B指导原则中对生物制品灵活处理的精神，合理且高效。

03 药代动力学与ADME

药物	研究内容
Aducanumab	嵌合12F6A IgG2a在Tg2576小鼠中单次静脉、腹腔、皮下注射后PK
Lecanemab	Tg2576小鼠单次腹腔注射后PK特征分析

评价：研究设计以支持临床剂量选择和毒性试验剂量设定为目标，符合生物制品非临床PK研究的一般思路。

04 毒性试验

（1）单次给药毒性

Aducanumab：未进行；

Lecanemab：大鼠、猴单次静脉给药毒性试验，观察指标涵盖临床体征、体重、病理等。

（2）重复给药毒性

Aducanumab：

种属：食蟹猴

•给药周期：4周

•给药途径：SC/IV

•恢复期：8周

•主要观察指标：TK、免疫原性、病理、ECG等

种属：Tg2576小鼠

•给药周期：13周/26周

•给药途径：IV

•恢复期：6周

•主要观察指标：微出血、组织病理、毒代动力学

Lecanemab：

种属：食蟹猴

•给药周期：4周/39周

•给药途径：SC/IV

•恢复期：5-13周

•主要观察指标：局部毒性、全身毒性、免疫原性、病理等

关注点

Aducanumab种属选择依据的核心在于：Aducanumab种属序列同源性较高的种属是猴子、鼠，但常规实验动物（大鼠、猴）因为无法形成其药理作用前提——脑内聚集态淀粉样蛋白（Aβ）斑块，因此在病理生理学上并非相关物种。为了解决“无合适常规种属”的问题，采用Tg2576转基因小鼠作为主要毒性评价种属。猴虽有100%同源性，但因无聚集斑块，可作为其脱靶毒性评估。

Lecanemab种属选择依据：食蟹猴是唯一的药理学相关种属。

这两药物在慢性毒性试验周期上的显著差异（26周小鼠 vs 39周猴）并非源于法规要求的变更，而是体现了“风险驱动”的非临床研究设计原则。Lecanemab在早期非临床研究中已通过脑微出血专项评估捕获了明确的靶点相关毒性信号，因此在非人灵长类中开展了长达39周的重复给药毒性试验，以充分表征该风险的暴露-反应关系及可逆性。而Aducanumab在非临床阶段未观察到此类明确信号，故遵循ICH S6（R1）6个月单种属的基准路径即可满足注册要求。

05 遗传毒性与致癌性

项目	Aducanumab	Lecanemab
遗传毒性	未进行（单抗不与DNA直接作用）	未进行（同左）
致癌性	未进行（野生鼠无靶点；猴及Tg2576中未见增殖性病变）	未进行（啮齿类中和抗体干扰；野生鼠无靶点）

评价：符合ICH S6关于生物制品遗传毒性/致癌性豁免的科学原则。

06 生殖毒性（DART）

药物	研究内容	说明
Aducanumab	大鼠生育力与早期胚胎发育毒性研究	常规DART研究
Lecanemab	未进行	目标人群为50岁以上，适应症人群无生殖风险，科学豁免合理

07 其他相关研究

药物	研究内容
Aducanumab	组织交叉反应（人、猴、小鼠）； 体外溶血与血浆絮凝评价
Lecanemab	组织交叉反应（大鼠、猴、人）； 脑微出血； 组织病理学； mAb158对Aβ纤维的影响

关注点

进行Aducanumab与猴/小鼠组织交叉试验因为动物毒性种属的靶点分布≠人类全身组织的靶点分布。TCR试验的核心目的是风险评估，而非单纯的“种属验证”。这种方法评估也适用于Lecanemab与猴/大鼠组织交叉试验。

 

三、总结

通过以上内容可知Lecanemab与Aducanumab的非临床研究在整体策略上遵循了ICH S6及ICH M3等相关指导原则，但在具体实施上各有侧重，反映了不同研发阶段、不同靶点选择及适应症定位下的科学判断与策略差异。