新版ISO 10993-6:2026速览：更新要点全解析

ISO 10993-6:2026《医疗器械生物学评价 — 第6部分：植入后局部反应试验》已于2026年4月正式发布，作为第四版标准，全面替代了2016年发布的第三版。本标准是ISO 10993系列中专门规定植入后局部反应试验方法的核心依据，新版在保留原有框架基础上，完成术语统一、对照规范、样品设计、神经器械专项、可吸收材料与病理评价体系的全面升级，试验可操作性、结果可比性与监管符合性显著提升。

 

一、版本主要变化

01 结构架构调整

2026版标准在保持6章主体结构的基础上，将附录从5个扩展至7个，具体如下：

1）附录A（规范性）：皮下组织植入试验方法

2）附录B（规范性）：肌肉植入试验方法

3）附录C（规范性）：骨植入试验方法

4）附录D（规范性）：神经组织植入试验方法（由“脑组织”扩展为“神经组织”）

5）附录E（规范性）：周围神经组织接触器械试验方法（新增）

6）附录F（资料性）：植入后局部生物学效应评价示例（原附录E编号调整）

7）附录G（资料性）：植入材料组织反应的显微评估指南（新增）

 

02新增术语定义

 

第3章新增7个关键术语定义：

1）比较对照（comparative control）：具有临床安全使用史的医疗器械或材料，作为寻求法规批准的新医疗器械的比较参照物。

2）小样/试片（coupon）：从更复杂或更大器械中获得的多个成分代表性小样，共同包含终产品的所有材料、表面处理和工艺。

3）安乐死（euthanasia）：以造成最小身体和精神痛苦的方法人道地处死动物。

4）局部效应（local effect）：在试验样品给药或植入部位，通过大体病理学和组织病理学观察到的组织反应。

5）位置标记（location marker）：用于标记植入材料在组织中位置的惰性、不可吸收材料或过程。

6）稳态（steady-state）：在一段时间内，试验系统的细胞活性、形态或特征不再发生变化的生物学稳定状态。

7）参考对照（reference control）：具有已知特性的材料，在局部组织效应方面通常被认为是惰性的，并在药典或类似标准中具有历史依据。

 

03 全文术语更新

组织和病理学术语已进行全面更新，与现行毒理病理学规范及国际命名共识保持一致。

 

二、核心技术变更解读

1. 样品制备要求（4.2）

4.2.1 新增：明确试验和对照样品应处于终产品状态。植入物尺寸和形状需记录并论证。对于某些器械，可考虑临床相关剂量，并需提供论证说明植入研究中模拟临床相关剂量的合理性。

4.2.2 新增：当医疗器械因尺寸或几何形状复杂无法按原样测试时，可采用符合ISO 10993-12要求的小型试验样品或试片进行测试。试片须包含终产品中所有组织接触材料和表面处理工艺。

对于由两种或多种不同材料组成的医疗器械，植入的试验样品应具有相似的组成、表面处理工艺，并包含终产品的每种单独材料。对于多材料器械，可能需要同时植入多个试片，每个试片包含部分器械材料。选择试验样品时应考虑终产品中不同材料的协同作用和相互作用。

4.2.3 新增：对于组织工程医疗器械产品用支架材料，可不采用预负载细胞或蛋白的最终制剂进行试验，因为动物对人类细胞或蛋白成分的免疫反应以及细胞对动物的反应可能干扰局部组织反应的评价，导致结果难以解释。同时注明，在充分论证的前提下，使用免疫缺陷动物进行试验是避免异种移植反应的可行选项。

4.2.4 复合材料相关要求无变更。

原4.2.5内容整合至附录A，对于非固态样本（包括粉末、凝胶、液体、乳膏和微粒）应直接植入组织内，体积为 0.1 毫升或质量为 0.1 克的样本可能较为合适。

 

2. 对照样品选择（4.3）

对照材料的选择是局部效应评价的重要影响因素，旧版对此仅作笼统要求。2026版新增4.3独立条款，系统规定了对照材料的选择原则：

①优先选用比较对照：已上市、临床安全、生物相容性明确的同类材料，对照与试样在几何形态、尺寸、表面状态尽可能匹配，偏差需书面论证。

②无可比对照时选用参考对照：若无合适的比较对照，可使用参考对照。ISO 10993-12:2021表A.1阴性对照列中规定的参考材料可为固体、光滑、不可吸收材料提供良好的对照。

③可吸收材料优先选用降解速率匹配的对照；无合适吸收对照时，可使用非吸收对照并论证合理性。如果采用非吸收比较对照，通常需同时植入10993-12:2021表A.1规定的参考材料作为过程对照，形成 “受试品 + 比较对照 + 参考对照” 三组设计。

④新材料/器械对照：对于新型材料或医疗器械，若无市售比较材料或器械，应选择尽可能接近的对照。任何不良炎症反应或高反应性的组织病理学评价结论应在所选对照材料的背景下进行讨论。

 

3. 植入部位定位与标记（5.1.2）

针对可吸收材料植入后难以定位的问题，2026版标准细化了标记要求：

①短期试验可用无创皮肤标记；长期 / 可吸收材料推荐非吸收惰性标记（HDPE 1mm×2mm×5mm、聚丙烯缝线、金线、夹）。

②标记物需与植入位点保持足够距离，避免干扰组织反应评价；若标记物紧邻植入物，其引发的组织反应不得纳入受试品评价。

③假手术组流程与试验组完全一致，用于区分手术创伤与材料反应并论证必要性。

 

4. 动物模型与降解材料预试验（5.2.5）

2026版标准同时引用了多项关于体外降解特性表征的指导文件：水解性聚合物构架的体外降解可参考ISO 13781和ASTM  F1635，可吸收金属构架可参考ASTM  F3268，体外观察与体内取材时间点的关联可参考ISO/TS 17137，可吸收材料植入时间点的选择可参考ISO/TS 37137-1。

 

5. 试验周期设计（5.3）

稳态作为核心判定标准：新版明确，所有时间点选择必须以“稳态”为判定依据，肌肉 / 结缔组织约 9–12 周，骨组织更长。

非吸收材料的周期：短期评估通常为1～4周，长期评估超过12周。附录中提供了不同物种的推荐观察周期表，但明确这些仅为通用推荐，可根据材料特性和临床用途调整。

 

可吸收材料的周期（重大修订）：

①早期时间点（无/微降解阶段）：调整为术后1～4周。若器械在4周内完全吸收，可仅进行短期试验。

②中期时间点（降解高峰期）：需根据降解曲线设定，靶向组织反应最显著的阶段。多材料器械需覆盖不同组分的降解周期。

③晚期时间点（基本吸收、组织反应达稳态）：强烈推荐在完全吸收后进行大体和镜下评估。若未完全吸收，须满足以下两项条件方可终止试验：

（1）组织反应已达可接受的稳态；

（2）镜下几乎不可见材料或降解产物。未完全吸收即终止试验的，须由病理学家在报告中估算降解百分比并提供论证。

④体外预降解材料植入：仅可作为个案用于快速观察晚期事件，不能替代体内实时降解试验。

 

三、评估体系的规范化升级

1. 宏观评价（5.5.2）

 采集植入位点及周围≥5 mm 正常组织，有包膜者需完整取材；

大体观察应使用描述性、非诊断性术语，禁止提前进行病理定性；

引流淋巴结：新版要求收集区域引流淋巴结。可吸收/可降解材料必须进行淋巴结组织病理评估，以排查降解产物迁移或局部免疫反应；非吸收材料在大体异常时亦须进行病理评估；

荐彩色拍照存档，异常动物执行全面尸检。

2. 植入物取出与组织处理（5.5.3）

硬材料（金属等）固定后可小心移除以便于切片，软材料则需保留原位处理。

3. 微观评价核心指标（5.5.4）

需要评估和记录的生物学反应参数包括但不限于：显微镜下显著发现、纤维囊形成范围、炎症程度和分布（中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、多核巨细胞）、组织坏死程度及分布情况、其他组织改变（血管生成、脂肪浸润、肉芽肿形成、矿化、骨重塑、新骨形成等）、材料的降解特征（碎片化、材料形态变化、颗粒度、颜色变化、大小、异物颗粒等）、组织长入程度（多孔材料和可吸收材料、可吸收材料结构）、组织再生/重塑类植入物的正常组织形成情况等。

附录G提供了显微评估的具体指南，涵盖组织切片制备、植入物-组织界面评估、影响因素识别、图像记录要求以及降解分级示例等内容。

神经植入物专项评估：需评估星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化、神经元变性、髓鞘损伤等指标。

4. 评分（5.5.5）

采用半定量评分，附录 F 提供示例，病理医师可根据组织类型调整并论证方法学。

 

四、附录重大扩充

01 新增附录E：周围神经组织接触器械试验方法

此附录为2026版标准新增的规范性附录，填补了周围神经植入物评价的空白。适用范围包括但不限于：周围神经刺激器（参见ISO 14708-3）、神经导管、神经保护包裹物、神经修复支架。该附录规定了以下核心内容：

①对照选择特殊要求：对于包裹式电极等器械，HDPE等常规对照材料可能因硬塑料包裹造成神经损伤而不适用，应考虑替代参考材料或假手术对照。

②动物模型与植入部位：常用模型包括大鼠、兔、犬、绵羊、山羊、猪。由于性别差异已被证明存在于迷走神经刺激的心血管效应中，应尽可能使用相等数量的雄性和雌性动物。

③植入周期：永久性不可吸收器械的典型时间点包括30天、90天和180天；若180天仍未达到稳态或有异常临床/病理发现，可能需要更长期研究。可吸收材料参见5.3.4。

④评估要求：应收集并评估植入部位及近端和远端节段。对于可吸收材料，还应考虑收集相关神经节以评估轴突运输或降解产物迁移的潜在影响。外周神经损伤可通过特定生物标志物检测，如轴突完整性评估采用神经丝蛋白（NFP），施万细胞形态评估采用基质金属蛋白酶9（MMP9）或S100。

 

02 新增附录G：植入材料组织反应的显微评估指南

该附录系统性地为病理学家提供了显微评估的标准化框架，主要内容包括：

手术创伤、操作因素等对组织反应的干扰及其识别方法；

不同类型植入物的包埋、切片方法规范；

评分系统的设计原则与权重逻辑；

推荐使用INHAND全球统一毒理病理命名规范，以提高跨实验室、跨研究结果的可比性；

淋巴结评估规范；

 可吸收材料降解程度的半定量评分示例（两套评分表）。这是旧版中缺失的重要工具，填补了可降解材料病理评估的方法学空白。

 

表1  核心差异速览

对比项	ISO 10993-6:2016	ISO 10993-6:2026
术语	基础定义，无对照 / 小样精准表述	新增 7 项关键术语，表述统一
样品设计	仅笼统提及代表性	明确 coupon 小样，适配复杂器械
对照选择	分散、模糊	独立 4.3 条款，分级选择、强制论证
可吸收材料	原则性要求	周期三阶段、标记定位、淋巴结必检
神经器械	仅中枢神经	新增周围神经附录 E，实现中枢 + 外周全覆盖
淋巴结	简要提及	大幅强化，可吸收材料必检
附录	A–E 共 5 个	A–G 共 7 个，新增外周神经、显微评价
病理评价	简单评分	附录 G 规范切片、界面、染色、评分、术语

 

ISO 10993-6:2026相比2016版，实现了从通用指引到全场景精细化规范的升级。核心改进体现在：术语体系更加精准统一；对照样品选择规则系统化；可吸收材料评价路径明确化；神经植入物评价体系从无到有的完善；病理学评价流程标准化；淋巴结评估要求具体化。该标准的实施将为医疗器械植入后局部反应的评价提供更加科学、规范的技术依据。