药学CMC视角丨外用制剂Q1/Q2解析：高分辨质谱拆解复杂辅料实战

皮肤局部外用制剂（如乳膏、软膏、凝胶）的仿制药研发，关键在于实现与参比制剂的“处方一致”。近年来，CDE发布的《皮肤局部外用仿制药质量等同性评价的一般考虑》等文章及指导原则，明确了对仿制药与参比制剂处方组成（Q1）与用量（Q2）一致性的审评要求。实现Q1/Q2一致，是从药学源头证明质量等同的关键一步，也是后续微观结构（Q3）及生物等效性研究的基础。    

然而，外用制剂辅料成分复杂，高分子乳化剂、表面活性剂等特殊辅料的结构解析与定量分析，一直是研发路上的技术高地。本期推文以卢立康唑乳膏逆向分析为核心案例，展示如何运用高分辨质谱技术，攻克硬脂山梨坦和聚山梨酯60这类复杂辅料的结构一致性评价难题。

 

一、卢立康唑乳膏：关键辅料的结构一致性研究

01 项目背景

卢立康唑乳膏是临床常用抗真菌药。原研处方中含有两种关键非离子表面活性剂：硬脂山梨坦和聚山梨酯60。它们直接影响乳膏的稳定性和药物释放行为，但本身都是多组分混合物，不同脂肪酸链、不同聚氧乙烯聚合度共存，传统方法难以有效区分。仿制药申报时，必须证明自研制剂与参比制剂在上述两种辅料的组成上完全一致（Q1）。

02 项目难点

• 组分复杂：每种辅料含多种同系物，常规色谱难以分离到位。

• 基质干扰强：乳膏中的油脂性基质、防腐剂、活性成分会严重干扰微量辅料检测。

• 结构信息需求高：仅靠保留时间比对不够，需从分子层面确认分子式、聚合度分布等细节。

03 华测医药解决方案

ag真人平台官方为该项目定制了超高效液相色谱-四极杆-飞行时间高分辨质谱（UHPLC-Q-TOF-MS） 的系统性方案，核心思路是：先通过梯度洗脱将各组分分离，再通过高分辨质谱获取精确分子量，进而推断分子式和结构，最后通过对比自制制剂、参比制剂与阴性样品的离子流图，确认组分一致性。

（1）聚山梨酯60的解析

在高分辨质谱TIC总离子流图中，聚山梨酯60主要显现为多个主峰（见图1）。包括未酯化组分和酯化组分。经结构解析，酯化组分中的脂肪酸分别为硬脂酸和棕榈酸，这与聚山梨酯60的理论结构一致。

 

图1. 参比制剂和阴性对照中聚山梨酯60 TIC图

 

自制制剂与参比制剂的主峰位置及分子量分布基本一致，说明两者中的聚山梨酯60组分相同。更进一步，ag真人平台官方放大单个色谱峰的质谱图，可以清晰观察到一系列相差一个聚氧乙烯单元的离子峰簇，通过质谱解析，精准推断了聚氧乙烯链的聚合度范围。自研制剂与参比制剂展现出完全一致的聚合物分布特征。

（2）硬脂山梨坦的解析

硬脂山梨坦同样是多组分混合物。ag真人平台官方在总离子流图中识别出多个响应较高的分子离子峰，通过高分辨质谱匹配分子式，确认它们分别为不同聚合度的山梨坦脂肪酸酯。自制制剂中全部检出了与参比制剂相同的特征峰，而阴性样品中均未检出，证明两者中硬脂山梨坦的组分完全一致。

 

图2. 硬脂山梨坦某准分子离子峰提取离子流图

 

二、不止外用制剂：华测医药辅料逆向分析能力一览

华测医药在多种剂型的辅料逆向分析上积累了丰富经验：从混悬液中的聚山梨酯80，到缓释胶囊中的聚维酮K30，再到凝胶贴膏中的明胶、鼻喷剂中的羟丙甲纤维素、滴眼液中的依地酸二钠与磷酸氢二钠……ag真人平台官方熟练运用HPLC、离子色谱、气相色谱及高分辨质谱等手段，针对不同辅料理化性质设计专属方案，成功帮助众多仿制药项目实现Q1/Q2精准还原。

部分案例如下：

剂型	目标辅料	技术平台
乳膏剂	硬脂山梨坦、聚山梨酯60	UHPLC-Q-TOF-MS
混悬液	聚山梨酯80	HPLC-CAD
缓释胶囊	聚维酮K30	HPLC-UV
凝胶贴膏	明胶	HPLC
喷雾剂	羟丙甲纤维素	GC
滴眼液	聚维酮、依地酸二钠、磷酸氢二钠	HPLC-DAD-ELSD、离子色谱

 

三、总结

辅料分析，是打开制剂“黑匣子”、实现从“仿制”到“等效”跨越的钥匙。华测医药CMC团队将继续以精准的分析技术和严谨的科学态度，助力合作伙伴高效突破研发瓶颈，加速产品上市。

如果您正在推进外用制剂、滴眼剂、鼻喷剂或复杂口服固体制剂的仿制药开发，欢迎垂询华测医药CMC团队。ag真人平台官方帮您看清每一个辅料，走稳Q1/Q2每一步。

参考文献：

[1]郭涤亮,徐萍蔚,王亚敏.皮肤局部外用仿制药质量等同性评价的一般考虑[J].中国新药杂志, 2018, 27(18):5.