药学CMC视角｜他达拉非亚硝胺杂质对照品及方法学验证

他达拉非(Tadalafil)是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，临床上主要用于男性勃起功能障碍(ED)；良性前列腺增生(BPH)；肺动脉性高血压。

该品种已有61家企业的108个批文通过/视同通过一致性评价，属于已纳入集采品种的非医保药品；目前还有24家企业已提交仿制药上市申请，还在审评审批过程中。

一、他达拉非亚硝胺杂质现状

2025年1月24日，澳大利亚政府卫生、残疾和老龄化部治疗用品管理局在官网中收载了他达拉非亚硝胺杂质N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil），并制定了其AI值为1500ng/day

同时，CDE也对他达拉非亚硝胺杂质发补要求进行相关研究，发补内容如下：

建议参考FDA、EMA等药品监管机构发布的亚硝胺杂质相关技术要求及亚硝胺杂质清单信息，对相关亚硝胺杂质(API仲胺结构相关及含有仲胺基团的在杂质，包括但不限于 N-nitroso-tadalafil)进行风险评估，根据风险评估结果可定向合成潜在的亚硝胺杂质，采用高灵敏度的检测方法进行研究和检测，特别关注检测方法的耐用性(如方法转移时)，结合风险评估和多批样品研究检测数据(包含稳定性检测数据)，制定合理的亚硝胺杂质控制策略，需要时订入药品注册标准并开展复核检验。

由此可见，在上市申请过程中，含有仲胺结构或仲胺基基团的杂质，其亚硝胺杂质是质量研究以及发补的重点内容。

项目难点

1. N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil）极不稳定，通过定制合成手段难以获取到含量较高的对照品；
2. 由于N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil）极不稳定，方法开发及验证过程中难度较大，对照品配制后马上降解，无法获取可重复性的结果；
3. 杂质与主成分结构相似，出峰相近，不好分离，易干扰杂质检测，造成假阳性；

二、华测医药CMC服务 - 针对他达拉非亚硝胺杂质的解决方案

华测医药CMC团队针对他达拉非项目难点，通过特殊的定制合成方式，制备了含量及纯度均在95%以上的N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil）对照品。

同时针对N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil）极不稳定及辅料抑制响应的情况，通过巧妙的前处理方式进行了解决，获取了可重复性的一致结果。

可以提供的亚硝胺杂质研究：

• 原料药路线中小分子亚硝胺杂质及含有仲胺结构相关杂质的评估
• 无法定制到对照品的亚硝胺杂质-亚硝胺杂质风险评估研究
• 辅料中亚硝酸盐的检测
• 亚硝胺杂质分析方法开发及验证
• 亚硝胺杂质控制策略的制定

作者：高翼