复杂制剂质量研究｜国内外寡核苷酸药物研发监管法规及指南汇总解析

寡核苷酸药，正成为攻克罕见病、癌症和代谢病的新利器！但这类药物结构特殊、工艺复杂，全球监管标准也在快速更新。为帮企业少走弯路、高效推进研发，我们梳理了中美欧及国际组织最新发布的指导原则和行业共识，覆盖CMC到非临床研究关键要点，一站式提供清晰、实用的法规与技术指南——让创新药开发有据可依，加速上市！

 

一、化学、制造与控制（CMC）类

寡核苷酸药物的大小和复杂性介于小分子药和生物药之间，监管上也存在特殊性。美国FDA把化学合成的寡核苷酸按小分子药管，而用载体或启动子的则按生物药管。中国和欧盟的相关指南均建议，可借鉴ICH指南（如Q8–Q11），从设计、生产到质控，结合产品特点做全面风险评估和控制。虽然一些ICH指南（如Q3A、Q3B、Q6）没明确涵盖这类药，但其核心思路仍有参考价值。

 

ICH指南	主题	对寡核苷酸药物的适用性
Q1	稳定性	适用
Q2	方法验证	适用
Q3a/Q3b	原料药和制剂中的杂质	报告、鉴定和界定的限度需根据具体情况进行审评
Q3c/Q3d	溶剂残留和元素杂质	适用
Q4	药典协调	适用
Q6a(b)	API质量标准	应针对寡核苷酸的具体情况进行调整
Q7	API的GMP	适用
Q8	药品研发	适用
Q9	GMP风险管理	适用
Q10	药品质量体系	适用
Q11	原料药的开发与生产	适用
Q14	分析方法开发	适用

 

全球主要监管动态与专项指导原则概览：

• 美国FDA（2021年草案）：《IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Chemistry, Manufacturing, and Controls Recommendations Guidance for Sponsor-Investigators（DRAFT GUIDANCE）》，该草案虽然强调是针对严重衰弱或危及生命疾病的个体化反义寡核苷酸（ASO）药物，但该草案重点明确了首次IND阶段所需提交的原料药与制剂的生产工艺、质量控制、稳定性及包装标签等信息，并建议申办者提前与FDA进行pre-IND沟通。

• 欧盟EMA（2024年草案）：《Guideline on the Development and Manufacture of  Oligonucleotides（Draft）》，本草案于2024年7月发布，共包括八章内容，涵盖了寡核苷酸药物生产过程、表征、质量标准和分析控制的具体要求，适用范围包括人用和兽用新化学实体和仿制药的开发、生产和控制，以及人用药临床试验申请、N-of-1临床试验的相关要求。

• 中国CDE（征求意见稿）：《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，该指导原则系统规范了从原料药到制剂的全程药学研究与质量控制策略。重点包括物料控制、生产工艺、结构确认、杂质分类与控制、稳定性及可比性研究等内容，并强调可参考ICH 相关指南及国际行业共识。

 

早期全球缺乏寡核苷酸药物药学研究的专门监管指南，引发实践难题。2007年，FDA与DIA牵头成立寡核苷酸安全工作组（OSWG），汇聚监管、产业与科研力量，率先发布多份科学立场文件，在监管空白领域（远超CMC）提供科学指引（详见OSWG官网）。以下为CMC相关白皮书。

 

• 《治疗性寡核苷酸原料药与制剂的鉴别检测策略，2020年》

• 《寡核苷酸溶液型原料药使用的考量要点，2020年》

• 《寡核苷酸原料药与制剂中的杂质，2017年》

 

2018年，多家专注寡核苷酸疗法的药企科学家联手成立欧洲制药寡核苷酸联盟（EPOC），旨在打通开发堵点、协调CMC策略、加速创新药上市。联盟已发布多份实战白皮书，覆盖从工艺开发到质量控制的关键议题，为行业提供可落地的标准化参考，详情可访问EPOC官网免费获取。

 

• 《寡核苷酸治疗剂中高级结构、超分子高级结构与聚集体的评价与表征策略，2025年》

• 《寡核苷酸制剂终端灭菌的考量，2023年》

• 《寡核苷酸中的亚硝胺风险评估，2023年》

• 《合成寡核苷酸原料药的平台策略，2023年》

• 《溶液型寡核苷酸原料药：监管考量，2022年》

• 《用于寡核苷酸控制策略的清除因子测定，2022年》

• 《寡核苷酸起始物料界定的观点，2021年》

• 《治疗性寡核苷酸原料药与制剂的鉴别测试策略，2020年》

• 《寡核苷酸溶液型原料药使用的技术考量，2020年》

行业共识文件（如OSWG、EPOC白皮书）虽非强制，却是监管空白地带的“实战指南”。CMC从业者深入研读，不仅能洞察监管逻辑，更可在早期研发中构建科学稳健的控制策略，提前规避后期重大风险，提升开发效率与成功率。

 

二、非临床研究

寡核苷酸药物非临床安全性评价尚无全球统一指南，企业普遍依循ICH S6(R1)、M3(R2)并结合产品特性“逐案分析”。2018年行业调研显示，超七成企业采用ICH M3(R2)推荐的“双物种”策略。

全球主要监管动态与专项指导原则概览：

日本PMDA（2020年）：率先发布《Guideline for preclinical safety assessment of oligonucleotide therapeutics》，系统构建了非临床安全性评价框架，对于各项安全性研究试验需要重点考虑的方面也提供了建议。

美国FDA（2024年）：

• 非临床安全性：已发布《Nonclinical Safety Assessment of Oligonucleotide-Based Therapeutics（草案）》。其核心理念与日本指南相近，但在具体执行上更强调基于风险的科学灵活性。

• 临床药理学：已发布《Clinical Pharmacology Considerations for the Developments of Oligonucleotide Therapeutics》。系统阐述了寡核苷酸药物从非临床向临床过渡阶段需解决的核心药理学问题，包括：1）对QTc间期延长和促心律失常风险的评估；2）免疫原性风险评估；3）肝肾功能损伤对PK、药效和安全性的影响；4）药物-药物相互作用（DDI）的评估考虑。它为设计和解读相关非临床研究以支持临床开发提供了明确方向。

 

中国：目前尚未发布专项指南，评价实践主要参考ICH及小分子/生物制品策略，并结合美、日等国的监管经验进行个案分析。

国际协调（ICH S13）：ICH已于2023年6月启动“S13：基于寡核苷酸治疗药物的非临床安全性研究”指南的协调工作，旨在未来统一全球评价标准，减少重复研究。

行业共识参考：寡核苷酸安全工作组（OSWG）等机构发布的多份行业共识白皮书，也为非临床研究的设计与评价提供了有价值的非正式参考，如《OSWG Recommended Approaches to the Nonclinical Pharmacokinetic (ADME) Characterization of Therapeutic Oligonucleotides》、《Developmental and Reproductive Toxicity Testing Strategies for Oligonucleotides: A Workshop Proceedings》等。具体白皮书可参见OSWG官网。

FDA（2024草案）与PMDA（2020指南）在寡核苷酸非临床安全性评价上均以ICH为基石，但FDA更灵活、更细化——不仅强调机制适配，还纳入药代动力学考量，为企业提供更清晰的开发路径。

 

美日非临床安全性指导原则部分核心要求对比

研究项目	参考原则	日本PMDA指南（2020年）	美国FDA草案（2024年）
毒代动力学和pK	ICH S3A等	遵循ICH原则，强调基于系统暴露进行评价	建议考察非临床ADME特征，强调基于风险的科学灵活性
安全药理学	ICH S7A/S7B/E14	遵循ICH相关原则。评估对主要生理功能（心血管、呼吸、中枢神经系统影响），可整合在毒性研究中。 hERG试验通常不需要。	同样参考ICH S7A、S7B及E14。但更明确：需在药理学相关种属中评估；对于局部给药（如玻璃体内）且全身暴露可忽略的“特征明确类别”药物，可能无须开展；若药物在心脏中蓄积或作用机制提示风险，则hERG试验可能适用。
单次给药毒性	ICH M3(R2)	非必须，也可从其他药理学实验或重复给药毒性中获得	原则一致，允许从其他试验获取急性毒性信息。
重复给药毒性	ICH M3(R2)	遵循ICH相关原则。关注特定器官的蓄积情况以及毒性反应情况的评估。	原则一致，但更强调根据PK/PD特性（如组织半衰期）科学设计给药频率。
遗传毒性	ICH S2(R1)	仅含天然核酸的无需试验；化学修饰的需按ICH评估。	原则一致。进一步指出：细菌Ames试验中某些菌株可能无法摄取此类药物，可考虑哺乳动物体外基因突变试验。
生殖毒性	ICH S5(R3)	遵循ICH原则。若无药理活性种属，可在啮齿类/兔中使用替代分子，不推荐在非人灵长类中进行EFD试验。	遵循ICH原则。同样允许使用替代分子，并更明确允许采用证据权重分析来豁免部分研究。
致癌性	ICH S1A/S1B/S1C	遵循ICH原则。若机制提示风险，阴性结果也可能无法排除担忧，需结合临床风险获益沟通风险。	遵循ICH原则。明确：对于致癌风险信息有限的类别，通常需两种动物；对于风险已明确的类别，可仅在一种动物中进行2年研究。
局部耐受性	ICH M3(R2)	可根据重复给药毒性结果评价，无需独立研究。	原则一致，并强调对采用复杂递送系统的药物，应评估完整制剂的局部毒性。
免疫毒性	ICH S8	可根据重复给药毒性结果评价，无需独立研究。	原则一致，通常无需独立研究，但应在一般毒性中评估对免疫系统的影响（如细胞因子、补体）。
光安全性	ICH S10	化学修饰核酸如需评估，参考ICH S10。	明确天然核酸碱基免试

 

三、结语

寡核苷酸药物监管科学日新月异——全球指南与行业共识正快速成型，深刻理解这些要求，是企业高效规划研发、构建稳健CMC与安全策略的关键。

华测医药打造一体化服务平台，覆盖非临床安全性评价、CMC杂质研究、结构表征及质量控制策略，依托专业团队与先进技术，全程护航从早期研发到申报上市。

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