复杂制剂质量研究｜全球寡核苷酸药物全景概览！技术突破、临床趋势及未来展望

继化学药和抗体药之后，以寡核苷酸药物为代表的核酸药物，正引领着制药领域的第三次浪潮。它们如同一把“基因剪刀”，能在mRNA层面精准干预疾病源头，为众多难治性疾病带来全新突破。

值此新年开端，华测医药也开启全新征程——将以更前沿的视角、更专业的服务，助力全球创新疗法从实验室加速走向临床应用。本文基于2025年底的最新动态，系统梳理全球寡核苷酸药物的关键技术突破、临床研发趋势与未来行业挑战，与您共同展望2026年医药创新的新方向与新机遇。

 

一、全球获批药物全景

核酸药物因其治疗效率高、靶向特异性强等特点，被誉为继小分子化药和抗体药物之后的新一代主流疗法。

核酸药物主要可分为寡核苷酸药物和信使RNA（mRNA）两大类。其中，寡核苷酸药物主要包括：

• 反义寡核苷酸（ASO）

• 小干扰RNA（siRNA）

• 微小RNA（miRNA）

• 核酸适配体（Aptamer）

目前，ASO和siRNA是当前研发与商业化的核心。

 

寡核苷酸药物类型对比

类别	ASO	siRNA	适配体
获批数量	13	8	2
组成形态	单链DNA/RNA	短双链RNA	单链DNA/RNA
长度	12-30个核苷酸	18-25个核苷酸	20-100个核苷酸
机制	调节基因表达	基因沉默作用	阻断蛋白行使相应功能

 

截至2025年12月，全球已批准23款寡核苷酸药物，其中，中国已获批三款包括：

• 诺西那生钠注射液（Spinraza®）：治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）

• 托夫生注射液（Qalsody®）：治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）

• 英克司兰钠注射液（Leqvio®）：治疗高胆固醇血症

 

全球已上市寡核苷酸药物（含已退市药物）

分类	成分	商品名	公司	获批年份	适应症
ASO（13款）	Fomivirsen Sodium	Vitravene	Lonis/Novartis	1998（退市）	巨细胞病毒视网膜炎
	Mipomersen	Kynamro	Lonis/Sanofi	2013（退市）	家族性高胆固醇血症
	Nusinersen Sodium	Spinraza	Lonis/Biogen	2016	脊髓型肌萎缩症
	Eteplirsen	Exondys	Sarepta	2016	杜氏肌营养不良症
	Inotersen	Tegsedi	lonis	2018	淀粉样多发性神经病变
	Volanesorsen	Waylivra	lonis	2019	家族性乳糜微粒血症
	Golodirsen	Vyondys	Sarepta	2019	杜氏肌营养不良症
	Viltolarsen	Viltepso	日本新药	2020	杜氏肌营养不良症
	Casimersen	Amondys	Sarepta	2021	杜氏肌营养不良症
	Tofersen	Qalsody	Biogen	2023	肌萎缩侧索硬化
	Eplontersen	Wainua	AstraZeneca	2023	淀粉样多发性神经病变
	Imetelstat	Rytelo	‌Geron	2024	骨髓增生异常
	Olezarsen	Tryngolza	Lonis	2024	家族性乳糜微粒血症
siRNA（8款）	Patisiran Sodium	Onpattro	Alnylam	2018	淀粉样多发性神经病变
	Givosiran Sodium	Givlaari	Alnylam	2019	急性肝脏卟啉症
	Lumasiran Sodium	Oxlumo	Alnylam	2020	原发性高草酸尿症1型
	Inclisiran Sodium	Leqvio	Alnylam/Novartis	2020	高胆固醇血症
	Vutrisiran Sodium	Amvuttra	Alnylam	2022	淀粉样多发性神经病变
	Nedosiran	Rivfloza	Novo Nordisk	2023	原发性高草酸尿症
	Fitusiran	Qfitlia	Alnylam/赛诺菲	2025	血友病
	Plozasiran	Redemplo	Arrowhead	2025	家族性乳糜微粒血症
适配体（2款）	Pegaptanib Sodium	Macugen	Pfizer/Eyetech	2004（退市）	湿性年龄黄斑变性
	Avacincaptad pegol	Izervay	Astellas	2023	黄斑变性引起的GA

*公开资料整理（截至2025年12月）

 

二、药物核心特点与关键技术

寡核苷酸药物的发展曾受限于其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低等缺陷。两大关键技术的突破起到了决定性作用：化学修饰技术与递送系统。

1、化学修饰技术的演进

为提高寡核苷酸的成药性，构成寡核苷酸药物的核苷单体必须经过适当的化学改造，包括对核糖、磷酸骨架、碱基以及核酸链末端等进行修饰。

第一代	第二代	第三代
磷酸骨架修饰	核糖结构修饰	核糖五元环改造
利用硫代磷酸进行的主链修饰，可通过增加疏水性、对内切酶的抗性等来促进体内细胞摄取和提高生物利用度	在核糖上 2’位的修饰，包括 2’-氟、2’-甲氧基等，可以提高对 RNA的结合亲和力并进一步提升核酸酶抗性	核糖的五元环改造，包括使用PNA、PMO、LNA等可以增强核酸药物对核 酸酶的抗性、提高亲和力和特异性

 

寡核苷酸固相合成工艺是当前主流的制备方法，其工艺流程如下：

寡核苷酸药物工艺流程

 

寡核苷酸固相合成的基本原理是将首个核苷酸固定在固相合成载体上，按序列逐步延伸，最终切割、纯化得到目标核酸链。

 

寡核苷酸药物固相合成原理图

 

2、递送系统

不同的寡核苷酸类型对递送系统的需求不同：

• ASO与适配体：分子量小、亲和度高，通常无需特殊递送系统。

• siRNA：分子量大、带负电，不易穿透细胞膜，依赖递送系统。

LNP（脂质纳米粒）和GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）是siRNA的主要递送系统，以GalNAc最常用。已上市的8款siRNA药物，除首个上市的Patisiran Sodium外，其余均使用GalNAc递送系统。

GalNAc连接siRNA是通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸正义链3’末端构成。目前已上市的多款GalNAc-siRNA偶联物均使用L96作为载体，结构均由3部分组成，分别为三触GalNAc靶头、连接臂以及siRNA分子。

 

GalNAc-siRNA链接方式及结构

GalNAc递送系统的作用机制如下：

1、靶向识别：GalNAc是肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体。

2、高效内吞：ASGPR介导的内吞作用将药物高效转运至肝细胞内。

3、内涵体逃逸：药物在酸性内涵体中释放并进入细胞质发挥作用。

4、受体循环：ASGPR可循环使用，一次注射可维持数月疗效。

 

GalNAc-siRNA递送原理

 

三、临床研究趋势分析

1、全球管线快速增长

截至2023年底，全球共有236款寡核苷酸药物处于临床研究阶段，其中中国占69款。从研发阶段分布来看：

研发阶段	全球占比	中国占比	说明
I期	47%	34.8%	以早期探索为主
II期	45.3%	31.8%	/
III期	7.6%	30.4%	中国比例更高，或与跨国多中心试验布局有关
NDA/上市	-	2.9%	/

 

在中国临床试验的69款寡核苷酸药物中，29种由本土企业研发，其中62.1%处于I期临床研究阶段，31.0%处于II期临床研究阶段。

 

 

2013-2023年全球及中国寡核苷酸药物的上市及临床开发情况（a：全球及中国年度上市数量，b：全球及中国年度临床开发药物数量，c：全球及中国临床试验阶段分布）

 

2、研发类型分布：siRNA后来居上

在已上市药物中，ASO占主导地位（13款）。

尽管siRNA的研发起步晚于ASO，siRNA因其长效性（如一年两针）和高效基因沉默能力，在慢性病治疗中展现出巨大优势，吸引了大量研发投入。无论是全球还是中国市场，siRNA都占据了研发管线中的最大份额。

miRNA与适配体的研发管线相对较少，仍需进一步的技术优化与突破。

 

全球及中国临床开发阶段寡核苷酸药物类型分布（截至2023年底）

 

四、治疗领域拓展：从罕见病走向主流市场

寡核苷酸药物的疾病领域变迁，逐渐体现了从罕见病“利基市场”向慢性病“主流市场”的稳健扩张。

 

早期聚焦：罕见遗传病

全球寡核苷酸药物的发展，最初选择了罕见病作为突破口。这类疾病病因明确（多为单基因遗传病）、患者需求迫切且往往缺乏有效疗法。借助FDA“孤儿药”资格认定等加速审批政策，药企能够以相对较低的风险和较快的路径完成概念验证和上市，也解决了大量“无药可医”的临床痛点。

 

重大转折：递送技术突破带来慢性病突破

随着以GalNAc偶联技术为代表的肝脏靶向递送系统取得突破，寡核苷酸药物的稳定性和给药周期得到革命性改善。2020年，诺华的降脂药Inclisiran（靶向PCSK9的siRNA）获批，其“一年两针”的超长给药间隔，标志着寡核苷酸药物在慢性病管理上实现了从“0到1”的突破，展现出提升患者依从性的巨大优势。

 

疾病谱演变（基于2013-2023年临床管线分析）

疾病领域	全球研发占比	中国整体研发占比	中国本土企业研发倾向
罕见病	50%	38%	17.2%
心血管代谢疾病	显著增加	重点布局	高度集中
感染性疾病	热点之一	重点布局	高度集中
肿瘤、眼科疾病等	持续拓展	有所布局	重点关注

 

中国市场的显著特点：

• 整体罕见病研发占比低于全球水平。

• 本土企业更倾向于布局患者基数大、市场明确的常见病领域，如乙肝、肿瘤、心血管代谢疾病等，体现出差异化的研发战略。

 

全球及中国临床开发阶段寡核苷酸药物疾病谱分布（截至2023年底）

 

五、未来展望与挑战

展望未来，寡核苷酸药物在遗传病、慢性病、肿瘤、感染性疾病等领域潜力巨大，但其研发与商业化仍面临系列挑战，可归纳如下：

挑战类别	核心问题
技术挑战	1. 序列设计复杂：脱靶效应、毒性预测难度高。2. 递送效率与组织靶向性：肝外靶向递送系统尚未成熟。3. 规模化生产工艺：固相合成成本高，纯化工艺复杂。4. 长期稳定性：制剂与储存条件要求高。
监管挑战	1. 标准尚未成熟：与传统药物评价体系存在差异。2. 临床试验设计复杂：尤其针对罕见病，终点指标选择困难。3. 长期安全性数据缺乏：基因层面干预的长期影响需持续监测。4. 上市后监测体系：需建立特有的药物警戒系统。
商业化挑战	1. 市场教育与认知：医生与患者对全新作用机制接受需过程。2. 定价与医保支付：高昂研发成本下的定价策略与医保谈判挑战。3. 国际化拓展：不同地区监管、市场差异大，准入难度高。

 

六、结语

寡核苷酸药物已从“基因治疗工具” 稳步迈向 “主流治疗选项” 。随着化学修饰与递送技术的持续迭代，以及适应症向心血管、代谢、感染等重大慢病领域的快速拓展，其市场规模与临床影响力预计将加速增长。

中国在该领域的研发虽起步稍晚，但已展现出独特的布局思路：在紧跟全球技术前沿（如siRNA）的同时，将研发资源重点投向本土高发疾病领域，形成了差异化的发展路径。

未来，能否突破肝外递送的技术瓶颈、建立起兼顾可及性与创新回报的商业化模式，将是决定寡核苷酸药物能否真正成为“第三次制药浪潮”核心支柱的关键。